研究背景

自INT 0096研究起，加速超分割放疗（每次1.5 Gy，每日2次，总计45 Gy，为期3周）已成为局限期小细胞肺癌（LS-SCLC）的标准治疗模式。与常规分割（每次1.8 Gy，每日1次，总计45 Gy，为期5周）相比，超分割放疗将LS-SCLC患者的5年生存率从16%提升到了26%。然而，一方面INT 0096研究中常规分割组较低的生物等效剂量受到了质疑，另一方面每日2次放疗的安排协调更繁琐且患者耐受性较差（例如严重急性食管损伤高出约一倍），其在临床上的应用受到一定限制。基于以上问题，本项Ⅲ期研究希望探索高剂量常规分割放疗联合化疗在LS-SCLC中的疗效。 

研究方法

入组标准为：≥18岁的LS-SCLC患者；体力状态0-2分；具有可测量的病灶；需有区域淋巴结受累，但除外对侧肺门和锁骨上淋巴结受累患者。

研究分两个阶段，第一阶段将患者按1:1:1随机纳入3个不同放疗剂量组行同步放化疗。化疗方案为4个周期的顺铂/卡铂+依托泊苷，于化疗第1周期或第2周期开始同步放疗。分层因素包括：性别，放疗开始时机（第1或2周期），体力状态（0或1或2分），入组时体重减轻情况（≤5%或>5%），放疗技术（三维适形或调强放疗）以及不同化疗方案。

不同研究组放疗方案如下：

研究终点：主要研究终点为（第二阶段保留的实验组和对照组的）总生存（OS）期。次要研究终点包括：客观有效率、无进展生存（PFS）期和治疗相关毒副反应。

研究结果

2008年3月15日至2019年12月1日，研究共入组731例患者，其中BID组和QD组（作为保留实验组）共638例患者进入最终的意向治疗人群分析。2013年3月的期中分析显示，虽然QD组（70例）和CB组（70例）的治疗相关毒副反应无显著差异（P=0.739），但CB组中有4例患者出现了4级呼吸困难，而QD组未出现。根据数据安全监察委员会对毒副反应数据的分析结果，研究关闭了CB组。BID组和QD组分别纳入313例和325例患者。组间基线数据均衡可比，治疗细节相仿。

研究中位随访4.7年，BID组和QD组分别有204例（65%）和218例（67%）患者死亡，中位OS分别为28.5个月和30.1个月（图1A），差异未达到统计学意义（P=0.594）。亚组间OS亦无统计学差异。BID组和QD组的完全缓解（CR）率分别为27.8%和31.1%，部分缓解（PR）率分别为55.6%和53.5%（P=0.7670）。两组PFS亦无统计学差异（P=0.70，图1B）。

图1  BID组和QD组患者的OS（图 A）和 DFS（图 B）曲线

安全性方面，两组的放疗相关毒副反应发生率相似。3级及以上食管毒性的发生率在BID组和QD组分别为16.0%和17.5%。3级呼吸困难的发生率较低，分别为4.0%和7.0%，只有BID组出现1例4级呼吸困难。QD组白细胞减少及淋巴细胞减少的发生率显著高于BID组。QD组观察到11例5级毒副反应，BID组观察到4例，其中两组各有1例与治疗明确相关。

结 论

目前局限期SCLC的最佳放疗方案仍存在争议，本研究虽未改变目前的标准治疗，但为胸部放疗的不同方案选择提供了强有力的数据支持，有助于临床医师合理选择治疗方案。

文章解读：北京大学肿瘤医院  滕悦

内容审核：北京大学肿瘤医院  姜蕾蕾

通讯员：北京大学肿瘤医院  申军岳

 于会明教授

北京大学肿瘤医院 放疗科 主任医师 博士后

北京市卫生系统第四批高层次卫生技术人才

国家食品药品监督管理局评审专家

国家自然科学基金评审专家

北京市自然科学基金评审专家

主持国家自然科学基金3项，主编原卫生部出版著作1部，获中国抗癌协会二等奖1项，发表SCI论文40余篇。

在INT 0096研究中，小细胞肺癌（SCLC）加速超分割放疗方案取得了良好的生存获益，之后近30年间的研究均未能改变其最佳治疗方案的地位。由于在传统认知中高剂量放疗可以获得更好的疗效，同时，随着放疗技术的进步，靶区剂量分布的适形度不断提高，从而使正常组织器官可以在放疗剂量提高的同时得到更好的保护。因此，一系列针对肺癌高剂量放疗的研究正在逐步开展。

本研究是同时期针对局限期SCLC开展的随机对照研究中样本量最大的一项，期待将放疗剂量从45 Gy的基础上提高到70 Gy，来改善同步放化疗的局部控制和总生存。而另一项Ⅲ期随机对照CONVERT研究，比较了局限期SCLC行66 Gy常规分割（QD组）和45 Gy加速超分割（BID组）两种方案。但是，两项大型研究均未能得出高剂量常规分割放疗的优效性结果。如果我们从数值上观察，CALGB 30610研究、CONVERT研究的BID组和INT 0096研究相比，均获得了相仿甚至可能更优的生存（三个研究中BID组的中位生存期分别为28.5个月、30个月和23个月）；而QD组的总生存有明显的提升（三个研究QD组的中位生存期分别为30.1个月、25个月和19个月），说明在常规分割的模式下，局限期SCLC接受66~70 Gy总剂量放疗，可能取得比低剂量放疗更好的预后。当然，不同研究间的比较是不够严谨的。

INT0096研究提示我们，相同总剂量时，加速超分割模式会加重早反应组织的急性损伤。而本研究和CONVERT研究结果显示，提高常规分割放疗剂量，毒副反应亦有增加。QD组严重食管毒性的发生率与BID组相仿；当高剂量常规分割放疗与化疗联合时，血液学毒性明显增加。因此，对于高龄或骨髓功能不佳的人群需谨慎选择高剂量照射，避免出现难以控制的粒细胞缺乏性发热及严重感染。值得注意的是，本研究中期分析中QD组肺V20平均值达33.3%，而最终结果显示QD组与BID组3级及以上放射性肺炎的发生率均保持在低水平（2.9%），相对安全。

加速超分割每日2次放疗模式在患者和医院安排协调方面均更繁琐，因此尽管是指南的首选推荐，在临床中的应用仍没有高剂量常规分割广泛。如何优化治疗的管理模式或许是值得探索的方向。

近几十年，局限期SCLC的整体疗效有所提高，但仍未满足临床预期。CONVERT研究的二次分析和一些回顾性分析提示，局限期SCLC放化疗后的复发模式多为胸部病灶复发，位于放疗野内。那么提高放疗剂量加强初始局部治疗强度，应该是可选方案之一。在北欧国家开展的一项局限期SCLC行高剂量加速分割放疗的研究中，60Gy BID组的2年OS率为74.2%，这是一个相当优秀的数据，在一定程度上证明了提高放疗剂量的效果。但这毕竟只是一个Ⅱ期临床研究，其结果还是有待进一步验证。另一个探讨的方向是强化全身治疗，联合免疫治疗或许是未来可期的发展方向。