已有多项高质量RCT证实钠-葡萄糖共转运蛋白-2抑制剂 (SGLT2i) 的肾脏获益，目前国内外权威指南均推荐SGLT2i作为CKD患者的一线治疗药物^[1-3]。

恩格列净作为SGLT2i的代表药物之一，EMPA-REG OUTCOME研究首次证实了其在降糖之外的心肾保护作用，开启了SGLT2i跨学科研究的新篇章。EMPA-REG OUTCOME研究结果显示，在合并心血管疾病（CVD）的2型糖尿病（T2D）患者中，常规治疗基础上联用恩格列净可显著降低肾病新发或恶化风险达39%（HR=0.61, 95%CI, 0.53-0.70, P<0.001），显著降低血清肌酐倍增、需起始肾脏替代治疗或因肾病死亡复合终点风险达46% (HR=0.54, 95%CI, 0.40-0.75, P＜0.001)^[4]。

之后，EMPEROR-Reduced试验验证了恩格列净在心衰患者中的肾脏获益。结果显示，在基线射血分数<40%的心衰患者中，恩格列净显著降低复合肾脏结局风险50% (HR=0.50, 95%CI 0.32-0.77) ^[5]。

EMPA-KIDNEY研究进一步评估了恩格列净在广泛CKD患者中的心肾保护作用，包括大量无糖尿病的患者、eGFR低于30 ml/min/1.73m^²以及UACR较低的患者。研究发现，与安慰剂组相比，恩格列净显著降低肾脏疾病进展或心血管死亡风险（主要终点）达28%（HR=0.72；95%CI 0.64-0.82；P<0.001），且整体安全性良好^[6]。EMPA-KIDNEY试验的长期随访研究——PTFU（Post-trial follow-up）表明，即使在停用试验药物后，恩格列净的肾脏保护作用仍可持续长达12个月^[7]。

对恩格列净肾脏获益的机制及贡献组成的深入分析发现，尿白蛋白/肌酐比（UACR）的降低占延缓CKD进展整体机制的40% ^[8]。说明UACR的降低与长期肾脏保护作用相关，但恩格列净的长期肾脏保护作用并不完全依赖于UACR的降低。EMPA-Kidney研究亚组分析显示恩格列净可显著延缓A1、A2亚组患者eGFR下降速率 (A1、A2亚组慢性eGFR斜率绝对差异分别为：0.76ml/min/1.73m2 , 95%CI : 0.32-1.20; 1.19 ml/min/1.73m2 , 95%CI: 0.81-1.56)^[8]。

维卡卓司他 (Vicadrostat, BI 690517) 是高度选择性醛固酮合成酶抑制剂 (ASi)，可以选择性抑制醛固酮合成，同时保持皮质醇的正常生成^[9]，目前被开发用于CKD和心衰治疗。已经发表的2期研究结果证实，在合并或不合并T2D的CKD患者中，维卡卓司他联合或不联合恩格列净能够以剂量依赖方式显著降低UACR水平，联合恩格列净可对UACR的降低产生叠加作用，并在一定程度上降低高钾血症发生率，且总体耐受性良好，未见非预期安全性结果^[10]。

本次ERA发布两项该2期研究的亚组分析，根据不同的KDIGO风险分级和基线体重指数（BMI）水平，评估了维卡卓司他联合或不联合恩格列净对蛋白尿的作用 ^[11-12]。

1、维卡卓司他联用或不联用恩格列净，均可降低不同KDIGO风险分级CKD患者的蛋白尿^[11]

基于KDIGO风险分级的亚组分析中，共纳入583例CKD患者，其中229例 (40%） 属于中高风险组，345例 (60%) 属于极高风险组。基线人口统计学和临床特征相似，除极高风险组患者的血清醛固酮水平 (平均值172 vs 152 pmol/L) 更高、eGFR (平均值41 vs 69 ml/min/1.73m^²) 更低，UACR (中位数：905 vs 556mg/g) 更高。

结果显示，在维卡卓司他10 mg治疗组中，经安慰剂校正后的UACR较基线变化百分比：中高风险组为-24.7%(95%CI：-43.9,1.1)，极高风险组为-47.2%(-57.2,-34.9)（交互作用P值=0.24；图1）。

图1. 基于KDIGO风险分级，安慰剂校正后UACR较基线变化百分比

与安慰剂相比，在所有维卡卓司他治疗组中，中高风险和极高风险患者中有更大比例的患者实现了UACR降低≥30%（图2）。不同KDIGO风险分级中，不良事件发生率相似。