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本文首都医科大学附属北京天坛医院神经病学在读硕士杨程缘与大家分享于2021年1月19日发表于JAMA上的“Effect of Endovascular Treatment Alone vs Intravenous Alteplase Plus Endovascular Treatment on Functional Independence in Patients With Acute Ischemic Stroke - The DEVT Randomized Clinical Trial”一文。
研究背景
有7项随机化临床研究表明，前循环大动脉闭塞患者会从桥接治疗中获益，即静脉溶栓（IVT）后实施血管内介入治疗。但是，除了促进血管再灌注和改善远端灌注外，在血管内介入治疗前进行IVT也带来了一定的风险，如增加颅内出血风险，血栓碎裂形成血凝块恶化远端灌注，延迟血管内介入治疗的启动以及限制溶栓24小时内的抗栓治疗等。
前期DIRECT-MT研究和SKIP研究表明了直接取栓不劣于桥接治疗或显示了这种趋势。本研究旨在检验发病4.5小时内的前循环近端大血管闭塞患者中，单独进行血管内血栓切除术对患者功能预后的改善不劣于IVT与血管内血栓切除术联合治疗。
研究方法
本研究是一项多中心、随机化、开放标签、盲法中心评价结局的非劣效性试验。纳入发病4.5小时内前循环近端颅内大血管闭塞、符合IVT标准的大于18岁的受试者（N=234），并按照1:1比例随机分配至单纯血管内介入治疗组（N=116）和IVT联合血管内介入治疗组（N=118）（图1）。
非劣效性界值设定为-10%。主要结局为随访90天时达到功能性独立的患者占比（“功能性独立”定义为mRS评分0~2）。安全性结局包括48小时内症状性颅内出血发生率和随访90天死亡率。
研究结果
本研究对235例符合入组标准的受试者进行随机化，除1例纳入单纯血管内介入治疗的受试者在随机化后要求撤出试验外，其余234例受试者均纳入数据分析范畴。基线各变量在两组间平衡较好（表1）。
主要结局
分别有63例（54.3%）单纯血管内介入治疗患者和55例（46.6%）联合治疗患者达到90天随访功能独立（相差7.7%; 单侧97.5% CI, −5.1% to ∞ ; 表2）。置信区间（CI）的下限高于预先设定的非劣效性界值-10%，说明单独进行血管内血栓切除术对功能预后的改善不劣于IVT和血管内血栓切除术联合治疗（z = 2.7157, 非劣效性P=0.003）（表2）。针对主要结局预先设定的亚组分析结果表明，在各个预先设定的亚组中不存在治疗方式的异质性（表3）。本研究采用“竞争性入组模式”，为排除分中心入组例数不同对研究结果造成的偏移而设置针对主要结局的事后分析，敏感性分析表示分中心不同没有带来具有统计学意义的偏倚。
表2 90天mRS及次要转归
表3 针对主要结局预先设定的亚组分析
次要结局
两组的90天随访mRS评分分布如图2所示。单纯血管内介入治疗组和联合治疗组的90天mRS评分中位数分别为2（IQR, 1~4）和3（IQR, 1~4）。未校正的中位数差值为0（95% CI, -1~ 0）。在所有次要结局的分析中，未见两组间存在统计学差异（表2）。
图2 90天随访mRS评分分布
安全性结局
单纯血管内介入治疗组和联合治疗组的48小时内颅内出血比例分别为21.7%和32.5%。90天内死亡率在单纯血管内介入治疗组为17.2%，在联合治疗组为17.8%（差异−0.5%; 95% CI, -10.3%~9.2%）（表4）。
表4 报告的严重不良事件及操作相关的并发症
DEVT试验与DIRECT-MT试验的对比如下图所示：
研究结论
对于发病4.5小时内的近段前循环颅内大血管闭塞而导致缺血性卒中的患者来说，与IVT联合血管内介入治疗相较，单纯血管内介入治疗符合预先设定的90天功能独立非劣效性界值，但在解释本研究结果时，需结合所选的非劣效性界值的临床可接受性。
Q
什么是“非劣效性研究”？如何设定非劣效性研究的样本量和界值？
A
Q
为何本研究能用小样本量达到证明非劣效性的试验目的？
A
DEVT研究（绝对风险差, -10%）和DIRECT-MT研究（非劣效界值OR, 0.8）的界值设定都较为宽泛，这样仅需要小样本量就能够达到研究目的。
除此之外，这2项研究对于直接取栓组和桥接治疗组的随访90天功能良好率估计都比较低，根据近期的相关文献记录和临床实践，桥接治疗后的功能良好率可达到50%左右。产生这种差异的原因有很多，例如DEVT研究对主要终点的估计主要参考了MR CLEAN研究，而这项研究发表至今已间隔10年，治疗手段等均发生了变化，这项研究结果是否还能代表现在的直接取栓治疗效果有待商榷。本研究的结果是可信的，但对结果的解读要结合临床意义。
Q
DEVT研究中总的90天功能独立率为50.4%，而DIRECT-MT研究仅为36.6%，为何会有这样的差异？
A
造成这种差异的原因有很多，如DEVT研究中纳入的ICA患者较少（与不良功能预后相关）、基线侧支循环良好的患者较多。这两项研究虽然相似，但毕竟是不同的研究，每项研究内两组间具有可比性，但两项研究之间不具有可比性。
Q
在DEVT和SKIP研究中，都是联合治疗组对应的颅内出血率更高，但为何DIRECT-MT研究的两组颅内出血率相近？
A
DIRECT-MT研究的联合治疗组有9.1%受试者没有接受全剂量的阿替普酶溶栓治疗，11.2%受试者没有接受血管内介入治疗，该比例远远高于DEVT研究（2.6%）。
Q
表3（原文eTable 5）的作用是什么？
A
本研究采用“竞争性入组模式”，每家分中心的入组例数不一致，为排除分中心入组例数不同对研究结果造成的偏移，设置敏感性分析来检验治疗和中心之间是否具有交互作用。
来源：SVN俱乐部
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