2019年4月26日，《柳叶刀·肿瘤学》（Lancet Oncol）杂志在线发表了由解放军总医院第五医学中心江泽飞教授领衔，全国22家中心进行的一项关于绝经后晚期激素受体（HR）阳性乳腺癌、随机对照III期临床研究（Tucidinostat plus exemestane for postmenopausal patients with advanced, hormone receptor-positive breast cancer (ACE): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial）。研究结果显示，西达本胺联合依西美坦组较安慰剂联合依西美坦组可显著改善患者的无进展生存期，其主要副反应为血液学不良事件，这一研究结果意味着西达本胺联合依西美坦可成为此类患者的治疗新选择。

       本报记者面对面采访了主要研究者（PI）江泽飞教授，邀请他分享本研究背景及其临床意义，以飨读者。

江泽飞教授：研究背景

       本研究从临床实践问题出发。乳腺癌的分类治疗中包括针对HER2阳性、三阴性及HR阳性三类不同的治疗方案，而在HR阳性乳腺癌的治疗中，以手术切除和药物治疗为主，常见的药物包括他莫昔芬、芳香化酶抑制剂及氟维司群等。目前临床上越来越多地采用联合治疗来克服内分泌治疗耐药问题，例如CDK4/6抑制剂、mTOR通路抑制剂，及本研究的组蛋白去乙酰化酶（HDAC）通路抑制剂。

HDAC抑制剂

       HDAC是重要的表观遗传调控形式之一。既往研究表明，由表观遗传改变引起的异常基因表达与乳腺癌的疾病进展和内分泌治疗耐药密切相关，通过HDAC抑制剂调节或逆转表观遗传改变，增加细胞内组蛋白的乙酰化程度，从而诱导癌细胞的细胞周期停滞、分化和死亡，并改变肿瘤微环境。

       目前在表观遗传领域，HDAC抑制剂在抗肿瘤药物研发中不止一种药物，而本研究的HDAC抑制剂，西达本胺，其优势在于，该药物已在我国被批准治疗复发或难治性周围T细胞淋巴瘤。其在淋巴瘤治疗领域的突破是一个单臂研究，从临床科研方面，我们知道单臂临床研究的成功意味着药物的安全性及良好的疗效；但单臂研究后，如果缺乏大型、随机、III期临床试验的结果支持，该产品的科学价值和临床推广将会受限。综上所述，我们设计继续探索该药物在乳腺癌治疗中的疗效及安全性问题。

江泽飞教授：研究特色

基于经验，选择患者

       2015年本临床试验设计之初，我们基于以下三方面选择在HR阳性乳腺癌患者中进行相关研究：①HR阳性的综合通路。② HR阳性患者，临床缺乏更多的治疗选择；本研究开展时，国际上仅有CDK4/6抑制剂相关研究，其在中国尚未批准应用。③ 对照组的选择；因本药物有一定的毒性，故其对照组不能选择毒性太大的化学药，或价格昂贵的靶向药，否则临床试验设计难以形成。

大胆创新，打破常规

       本临床试验设计的另一大特色是，在I期临床试验后，我们直接开展了本III期临床研究。临床试验的常规流程是从I期、II期到III期，设计本研究方案前，我们进行了大胆的尝试，在I期开放性20例临床试验中，我们欣慰地看到西达苯胺联合依西美坦，在绝经后晚期HR阳性的乳腺癌患者中安全、有效。因此，是否开展II期临床研究，我们课题组进行了相关讨论，II期临床研究的益处在于继续探索药物的治疗作用及安全性，但对于肿瘤患者而言，II期临床研究可能会浪费相关资源和治疗时间。另一方面，II期临床研究结果若不够好，可能是样本量不足；若结果好，也不足以构成新政批准的依据，经过专家组慎重的考虑后，我们最终决定直接开展本III期临床研究。成功的走到今天，成为国际首例口服表观遗传调节剂在实体肿瘤治疗中获得成功，而且本药物是国内原研产品，我们用自己的试验设计，自己的研究解答了这一科学问题，并得到了国际同行的认可和关注。

江泽飞教授：感悟心得

       本研究在欧洲肿瘤内科学会（ESMO）的主题报告结束后，就收到了Lancet Oncol杂志的约稿，文章在线发表后，不少海外学者寻求进一步的学术合作。本研究从试验设计、方案实施、患者纳入，到国际大会的主题报告、国际权威杂志的发表，充分体现了药物临床试验最重要的三因素：首先，要有一个好的产品；其次，优秀的试验设计；最后，多中心共同参与、统筹管理，才能完成一个科学的临床研究。

展望

       本研究主要探讨了西达本胺联合依西美坦治疗绝经后晚期HR阳性乳腺癌患者的疗效及安全性，其在国际会议的报道和重要杂志的发表只是一个研究阶段的完成，在后续的研究中，我们希望探索真实世界的研究，如其他靶向药物治疗失败后是否可采用类似的治疗；我们甚至希望在真实世界中解答什么样的人群可从联合CDK4/6治疗中获益，而什么样的人群更适合HDAC治疗；同时，我们还会继续研究该产品与免疫治疗、其他靶向治疗的联合应用。

致谢

       所有临床研究，首先要感谢的是参与研究的患者及其家属，遗憾的是，在研究结果发表的今天，部分患者已不在人世，在这里，我代表所有的研究者、申办方、管理者，对所有参与本研究的患者及家属致以我们衷心的感谢！其次，我还要感谢参与本研究的所有研究者，4年间，部分研究者可能已不在本团队，感谢所有给予我们支持的人，包括署名作者及未署名作者，没有大家共同的努力，我们不可能走到今天。以后的研究之路，也希望得到更多大家的支持。

       抗击肿瘤之路，任重而道远。临床研究者的辛苦付出和患者及家属的积极参与，最终得到了新的治疗方案，正如江泽飞教授所言，只有联合所有人共同的力量，才能在世界舞台上展示更多中国人的智慧，发出更多中国人的声音。今日肿瘤也希望通过《专家面对面》系列栏目，与研究者面对面探讨科研背后的故事，为抗击肿瘤事业添砖加瓦。

采写 | 刘婷（中国医学论坛报）