青年男性患者，确诊胰腺癌后给予吉西他滨联合白蛋白紫杉醇化疗半年，出现双下肢浮肿、少尿伴血压升高，实验室检查发现大量蛋白尿、血肌酐升高，肾活检组织学为血栓性微血管病，结合临床，考虑吉西他滨相关肾损害。

胰腺癌 化疗 吉西他滨 血栓性微血管病 肾活检

病史 男性，36岁，因“确诊胰腺癌半年，化疗4月，血肌酐升高1月”于2020-8-31入院。

患者2020年2月当地体检发现胰腺体尾部囊实性占位后诊断“胰腺癌”，化疗前测血压122/68mmHg，尿检阴性，血常规正常，白蛋白 44.8g/L，血肌酐 58.1μmol/L。2020-3-27开始给予吉西他滨1.6g d1、d8+白蛋白紫杉醇200mg d1、d8化疗，21天/周期，共6次，吉西他滨累计剂量19.2g，化疗第4疗程后复查评估肿瘤缩小，期间监测血压、血肌酐正常。自诉每次化疗后有短期恶心、呕吐不适，无腹痛、腹泻，持续约2~3天后好转。2020-7-16至2020-7-23行第6次化疗后复查Hb 85g/L，WBC 3.24×10⁹/L，PLT 90×10⁹/L，血白蛋白 31.5g/L，第6次化疗后5天患者出现双下肢浮肿、腹胀、尿量减少，头痛，恶心、呕吐，伴有胸闷、干咳，夜间平卧后加重，无肉眼血尿，无视物模糊，无发热。抽搐。上述症状逐渐加重。2020-8-13当地医院测血压190/130mmHg，查尿蛋白+++，尿红细胞 115/ul，血WBC 4.23×10⁹/L，Hb 68g/L，PLT 61×10⁹/L，白蛋白28g/l，肌酐143μmol/L，尿酸 709.5μmol/L，LDH 1010U/L（正常值109-245U/l)。给予降压、输注白蛋白、红细胞悬液、复方甘露醇等处理。2020-8-24复查Hb 65g/L，PLT44×10⁹/L。白蛋白31g/L，肌酐332μmol/L,LDH 3505U/l。为进一步诊治收住入院。

个人史 吸烟史10余年，约半包/天，戒烟1年，饮酒史10余年，偶尔饮酒。

既往史和家族史 无特殊。

体格检查  体温：36.8℃，脉搏：78 次/分，呼吸：18次/分，血压：170/108mmHg，发育正常，贫血貌。全身浅表淋巴结无肿大。甲状腺不肿大，未触及结节。双肺呼吸音清晰，未闻及干湿啰音和胸膜摩擦音。心律齐，各瓣膜区未闻及心脏杂音。腹部平软，无压痛及反跳痛，肝脾肋下未触及，移动性浊音阴性。双下肢轻度浮肿。

实验室检查

血常规：Hb 61 g/L，WBC 4.15×10⁹/L，中性粒细胞比例55.9%，淋巴细胞比例 26.5%，PLT 100×10⁹/L，网织红细胞百分数5.41%。外周血涂片：红细胞碎片易见。

尿液：尿量1400ml/日，尿蛋白5.44g/24小时，尿沉渣红细胞67.5/ul，混合型，尿白细胞9.1/ul；α2-M 4.2mg/L，C3 23.95mg/L，RBP 16.8mg/L，NAG酶 28.8U/g·Cr，尿渗量527mOsm/kg·H₂O。

血生化：Alb 32g/L，Glb 29.6g/L，尿素 27.7 mmol/L，Scr 404.7μmol/L，UA 665μmol/L，谷丙转氨酶 39 U/L，谷草转氨酶47 U/L，甘油三脂 2.87 mmol/L，胆固醇5.31 mmol/L, 钠 134 mmol/L，钾 4.3 mmol/L，氯 104 mmol/L，钙 2.18 mmol/L，磷2.13 mmol/L，总二氧化碳 19.5 mmol/L； PTH 165.30pg/ml，25羟维生素D 7.53ng/ml、C反应蛋白 5.9mg/L。空腹、餐后2小时血糖、糖化血红蛋白正常。乳酸脱氢酶2507U/L、肌红蛋白66.7ng/ml、CK-MB<0.5ng/ml、肌钙蛋白I 0.01ng/ml、脑利钠肽前体1060pmol/L。

免疫学检验：直接和间接抗人球蛋白试验阴性、抗不规则抗体筛查阴性、血清酸化溶血试验阴性。游离血红蛋白 240.6mg/L，血清结合珠蛋白 145.3ng/L。补体C3 0.878g/L，C4 0.181g/L，补体因子H、补体因子H抗体、补体因子I、补体C3转化酶抗体均正常；ADAMTS13活性 56.4%(正常值68-131%)，ADAMTS13抗体179.79ng/ml(正常值131.25-646.5ng/ml)；AECA阳性 1:160；VEGF 88.93pg/ml(正常值0-142pg/ml)  pANCA、cANCA 阴性。抗核抗体（ANA）、抗双链脱氧核糖核酸抗体（Ads-DNA）、抗核抗体谱、ACL、，抗C1q抗体阴性，抗β2GP1 14.38 RU/ml；血IgG 11.9g/L，IgA 2.04g/L，IgM 0.562g/L，IgE 145IU/ml，ASO 123IU/ml，RF<20IU/ml，IgG4 440mg/L。外周血淋巴细胞亚群：CD3 873个/ul，CD4 508个/ul，CD8 356个/ul，CD19 131个/ul，CD20 132个/ul；血游离轻链：κ链 29.4mg/L、λ链 46.1mg/L、κ/λ比值 0.64。免疫固定电泳图谱未见明显异常单克隆免疫球蛋白条带。

肿瘤标志物：甲胎蛋白 2.9ug/L、癌胚抗原 0.82ug/L、铁蛋白1033.5ug/L、β2-微球蛋白>10mg/L、CA19-9 5.66U/ml、CA125 145.60U/ml、CA72-4 13.81U/ml、CA50 3.59U/ml、CA24-2 2.88IU/ml。

传染病四项：阴性。

辅助检查

双肾B超：左肾106mm×49mm×53mm，右肾112mm×43mm×56mm，皮质厚度不清，皮质回声稍增强，皮髓界限清楚。

CT腹部：胰尾部多房囊性灶，与胰管分界不清；脾大，脾周多发血管影；腹腔少许渗出，腹盆腔积液。

上腹部MRI平扫+增强：胰腺癌化疗后：胰尾部多房囊性灶；脂肪肝；脾大，脾静脉闭塞可能，脾周多发侧枝血管影；腹腔积液，腹腔少许渗出。

头颅MRI平扫：鼻中隔偏曲，左侧下鼻甲肥大，双侧筛窦炎，脑实质未见明显异常；

心脏超声：左房大，左室壁增厚，轻度二尖瓣反流，肺动脉收缩压增高并轻-中度三尖瓣反流，少量心包积液，肺动脉收缩压59mmHg，射血分数66%，未见占位。

眼底：视乳头边界清，黄斑区中心凹反光消失，视网膜可见散在片状出血，动静脉比例1:2，动脉硬化程度2级。

肾活检

光镜 皮质肾组织1条，33个肾小球中1个球性废弃，1个节段硬化，1个节段纤维细胞性、1个纤维性新月体，余肾小球系膜区轻度增宽，系膜基质增多，毛细血管袢开放欠佳（图1A），部分球袢皱缩明显，袢内单个核细胞5～15个，部分球袢内见红细胞聚集。PASM-Masson：肾小球较多外周袢分层（图1B）。肾小管间质中度急性病变，多灶性肾小管上皮细胞刷状缘脱落，伴轻度慢性病变，多处小灶性肾小管萎缩、基膜增厚，间质较多单个核细胞浸润，纤维化＋，亦见多处小灶性水肿。小动脉节段透明变性，偶见内膜增厚。

免疫荧光　冰冻切片荧光染色IgG、IgA、IgM、C3、C1q、Fibrin、κ轻链、λ轻链均阴性。

电镜　电镜下观察1个肾小球。肾小球系膜区轻度增宽，系膜细胞2~3个，基膜样物质增多，系膜区少量电子致密物沉积。肾小球毛细血管袢开放好，多处基膜内皮下区域增宽、疏松，见细胞成分插入，个别外周袢向尿极延伸，内皮下少量电子致密物。肾小球足细胞足突融合，约20~30%，胞浆少量微绒毛化。间质灶性水肿。

小结：血栓性微血管病（吉西他滨相关）。

图1A：肾小球毛细血管袢开放欠佳，灶性肾小管上皮细胞刷状缘脱落（PAS 200×）；B：肾小球较多外周袢分层（PASM-Masson 400×）；C：小动脉节段透明变性（白色箭头）（PAS，400×）；D：肾组织Fibrin染色阴性（IF，400×），E：多处基膜内皮下区域增宽、疏松，内皮下见密度减低的物质分布，并见新的基膜形成（®）（EM）。

入院后予以甲泼尼龙40mg/日、输注新鲜冰冻血浆（2900ml）、降压、改善贫血、保肾等治疗。2020年9月5日开始CRRT治疗。后患者尿量增多，肾功能好转。9月17日摆脱透析。化疗方案调整为folfox方案（奥沙利铂＋亚叶酸钙＋氟尿嘧啶）。2021年1月25日门诊复查尿蛋白定量0.96g/d，尿红细胞阴性，Hb 89g/L，PLT 148×10⁹/L，肌酐126μmol/L。

本例患者为青年男性，胰腺癌化疗病情稳定，化疗过程中出现双下肢浮肿、血压高，实验室检查发现微血管病性溶血性贫血（MAHA），红细胞碎片易见，血小板减少，LDH升高，肾脏表现为大量蛋白尿，镜下血尿，血肌酐升高，肾活检组织学见肾小球TMA样病变，肾小管间质急性损伤，免疫荧光阴性。超微结构观察肾小球毛细血管袢内皮下区域增宽、疏松，新的基膜形成，系膜区和内皮下少量电子致密物分布，符合TMA。

TMA的病因众多，可分为原发性和继发性，原发性TMA包括溶血尿毒综合征（HUS）和血栓性血小板减少性紫癫（TTP）。溶血尿毒综合征包括典型HUS和不典型HUS（aHUS），前者为分泌志贺毒素的大肠埃希菌感染所致，后者和补体旁路途径的异常有关。TTP和血管性血友病因子裂解酶（ADAMTS13）的缺乏和活性降低有关。另外感染、自身免疫性疾病、移植（包括骨髓和实体器官移植）、妊娠、毒素、放射、恶性肿瘤和药物等是导致TMA的继发病因。本例患者病程中没有肠道感染的病史，补体和补体调节因子均未见异常，ADAMTS13活性略有下降，并未达到诊断TTP的标准。同时结合临床，自身免疫性疾病、移植、妊娠、毒素、放射等因素均可排除。患者有明确的转移性胰腺癌病史，并且在治疗过程中出现血栓性微血管病，因此考虑TMA与恶性肿瘤或其治疗有关。

恶性肿瘤特别是伴有多处转移时会导致TMA，腺癌是肿瘤相关TMA患者中最常见的肿瘤类型，其中胃癌最常见，其次是乳腺癌，前列腺癌和肺癌，在胰腺癌、肝癌以及血液系统肿瘤如淋巴瘤、白血病和多发性骨髓瘤中也有报道。肿瘤相关TMA的机制尚不明确，目前认为有以下可能：1、腺癌产生的黏蛋白（Mucin）对受损的内皮细胞产生有害作用，影响vWF的产生和释放，2、全身微血管转移，微血管肿瘤栓塞会导致红细胞破坏和血小板的消耗，引起微血管病性溶血，3、产生ADAMTS13抗体，导致ADAMTS13缺乏，损伤内皮细胞，但是肿瘤相关TMA患者通常没有ADAMTS13缺乏和ADAMTS13抗体阳性，因此这一机制可能性较小，4、骨髓受到侵犯时，异常血管生成、肿瘤快速生长以及继发性的骨髓纤维化，导致骨髓血管内皮细胞损伤，释放超大vWF多聚体（ULVWF），导致血管内血小板聚集和血栓形成。肿瘤相关TMA常发生于肿瘤广泛转移时，因此肿瘤相关TMA通常预后不佳。本例患者为胰腺癌伴多处转移，但是经过化疗后病情相对稳定，肿瘤标志物下降。肿瘤相关TMA的可能性不大。

抗肿瘤治疗药物是导致肿瘤患者TMA更常见的原因，目前已发现有多种抗肿瘤药物与TMA有关，大致可以分为两种类型：Ⅰ型包括所有化疗药物，如丝裂霉素C、吉西他滨、奥沙利铂等，这些药物导致的肾脏损伤可能与累积剂量有关，通常有比较明显的血液学证据，如微血管病性溶血性贫血、血小板减少等，Ⅱ型包括所有抗血管内皮生长因子（抗VEGF）的药物，如贝伐珠单抗，酪氨酸激酶抑制剂等，这类药物通常与累积剂量无关，而且可能没有明显的血液学证据，仅表现为局限于肾脏的TMA（表1）。此外一些非抗肿瘤药物也和TMA有关，例如免疫调节剂如他克莫司、西罗莫司，抗血小板药物如氯吡格雷和噻氯吡啶，干扰素，降脂药，抗病毒药，非甾体抗炎药等，详细询问患者的用药情况对于判断导致TMA的具体药物原因非常重要。目前认为药物导致TMA的机制有以下可能：1、产生ADAMTS13抗体，促进ULVWF增多，2、产生补体和补体调节因子抗体，3、抑制VEGF，4、直接内皮细胞毒性。经过仔细询问，本例患者病程中并没有上述非抗肿瘤药物和抗VEGF药物，ADAMTS13抗体和补体相关抗体阴性，血VEGF正常。在治疗过程中使用了吉西他滨和紫杉醇，其中吉西他滨是导致TMA的常见药物，患者出现症状也与患者抗肿瘤治疗存在时序性相关。因此本例考虑吉西他滨相关的TMA。

吉西他滨是一种胞嘧啶核苷衍生物，结构类似于阿糖胞苷，在体内由脱氧胞嘧啶激酶活化，抑制细胞DNA合成并引起细胞凋亡，属于细胞毒性药物，用于治疗转移性胰腺癌、转移性非小细胞肺癌、复发性或难治性卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌以及其他多种恶性肿瘤。吉西他滨的主要不良反应包括骨髓抑制、流感样综合征和皮疹，而导致血栓性微血管病的病例报道也逐渐增多，TMA的发作时间比较多样，停药后1天至数月后均可发生TMA，文献报道吉西他滨诱发TMA的发生率约为0.015%~0.31%，中位累积剂量为20g/m²（9-56g/m²）。本例患者累积剂量为10.2g/m²。随着吉西他滨在肿瘤治疗中应用指征的扩大，以及对其可能导致TMA认识的提高，发生率可能比认为的更加常见。Desramé等人研究系列中吉西他滨相关TMA的发生率为2.2%，作者建议在吉西他滨治疗期间进行系统的临床和实验室筛查，可以更早地诊断和治疗。当吉西他滨治疗剂量达到10g/m²时，就需要警惕TMA的发生。新发高血压或者高血压加重、外周水肿或全身浮肿被认为是提示吉西他滨相关TMA的早期临床指征。贫血和血小板减少需要与骨髓抑制的副作用进行鉴别，网织红细胞、乳酸脱氢酶、血涂片观察红细胞碎片有助于鉴别。

吉西他滨导致TMA的机制有如下可能，大剂量的使用可直接损伤内皮细胞，释放大量ULVWF，激活凝血因子，导致血小板聚集和血栓形成。此外吉西他滨也可能通过免疫机制介导内皮细胞损伤，如产生ADAMTS13抗体，导致ADAMTS13活性下降；激活补体旁路途径，产生膜攻击复合物损伤内皮细胞；活化单核细胞、中性粒细胞，导致血小板的活化和聚集，产生针对多种细胞的抗体，导致内皮细胞和微血管损伤。

出现吉西他滨相关TMA时，首先需要立即停用吉西他滨，并按需控制血压、输注新鲜冰冻血浆、血浆置换或免疫吸附，此外类固醇激素、依库珠单抗、利妥昔单抗也有一定的疗效。疗效的差异性可能与损伤机制的不同有关。补体旁路途径异常活化的患者，依库珠单抗可能有效，存在ADAMTS13抗体时，需要血浆置换，而如果仅有ADAMTS13活性下降，可补充新鲜冰冻血浆。多数情况下立即停药并给予相应治疗是有效的，但是也有相当一部分患者预后不良，再次使用吉西他滨可能会导致复发，患者应避免再次使用吉西他滨。Glezerman等人总结了29例吉西他滨相关HUS，诊断后立即停用吉西他滨，19例患者肾功能完全或部分恢复， 7例患者进展至ESRD，3例患者为CKD。本例患者立即停用吉西他滨，予以甲泼尼龙、降压、输注新鲜冰冻血浆、改善贫血、CRRT等治疗，患者尿量增多，肾功能好转，蛋白尿部分缓解，肾功能也有所改善。

需要注意的是，吉西他滨造成的血管毒性作用并不仅仅是TMA，还包括静脉血栓、动脉栓塞、血管炎样改变、毛细血管通透性增加等（表2）。特别是合并使用其他抗肿瘤药物如铂类药物时，血栓和其他血管并发症会增加。因此对于吉西他滨的血管损伤需要注意全面评估。对于有心脏病、肺部疾病、外周血管疾病以及自身免疫性疾病等基础疾病的患者，使用吉西他滨需要慎重考虑。

小结：吉西他滨在治疗肿瘤中的应用日趋广泛。除了骨髓抑制、流感样综合征、皮疹等常见副作用外，临床医师需要警惕其造成的血管并发症，其中TMA是其比较常见的血管并发症之一。早期症状为新发高血压或高血压加重、水肿，多数患者表现为溶血性贫血、血小板减少和肾脏损伤，肾活检可以进一步明确诊断。

表1 Ⅰ型和Ⅱ型肿瘤药物相关TMA的特点

表2　吉西他滨相关血管/血栓事件的病理生理学分类

来源：东部战区总医院供稿，摘自《肾脏病与透析肾移植杂志》