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结直肠癌是我国最常见的消化系统恶性肿瘤之一，据2019年中国癌症中心公布数据显示，结肠癌在我国恶性肿瘤中发病率仅次于肺癌及胃癌，位列第3位，其死亡率居于第5位。
由于结直肠癌的发生、发展、浸润、转移是一系列分子基因参与、多步骤调控的极其复杂的机制，此过程常与细胞失控性增殖、逃脱凋亡有关，涉及原癌基因激活（常见有为C-myc基因、Ras基因及EGFR等）、错配修复基因突变（HMSHI、HLH1、PMS1、PMS2、GTBP）、抑癌基因失活（常见的有p53基因、DCC基因、APC基因等）以及一些危险修饰基因（如COX-2、CD44等）。
在个体化治疗广泛开展的今天，了解结直肠癌中基因突变的分布，并结合患者临床一般情况进行分析，在接受术后辅助化疗的患者中评估相关基因的预后指导意义，对于研究中国人群特有的基因频谱特征和筛选适宜预后分子标志物都具有重要的参考价值。
PART1
治疗与基因检测
目前肿瘤的主要治疗方法包括：手术治疗、放射治疗、化学药物、靶向药物、免疫治疗和联合治疗。2015年1月20日，美国总统奥巴马在国情咨文中宣布“精准医疗计划”，标志着精准医疗时代的到来，精准医疗就是指根据患者的基因检测结果给予相匹配的靶向/免疫治疗策略。
根据CSCO指南和NCCN指南：
IA、IB期结直肠癌患者给予手术治疗即可，无须术后辅助治疗；
IIA、IIB期结直肠癌患者以手术治疗为主，高危患者术后需要辅助治疗，推荐进行MSI-H/dMMR的检测， MSI-H/dMMR型患者预后较好，但不能从术后5-FU辅助治疗中获益；
IIIA-IIIC期结直肠癌患者主要是术前同步放化疗+手术+辅助化疗，指南里并未推荐进行基因检测；
Ⅳ期结直肠癌患者指南里推荐进行KRAS、NRAS、BRAF等基因的检测，并且根据具体的检测结果给予对应治疗。
指导靶向、免疫治疗用药
以KRAS、NRAS和BRAF的检测结果为例，如果这三个基因均是野生型，可以推荐使用两药或三药化疗（5FU/奥沙利铂、卡培他滨、伊立替康）±西妥昔单抗/帕尼单抗（左半结肠癌），患者PFS（ 无进展生存期）和OS（总生存期）均有受益，其他基因对应治疗方案详见下表。
指导化疗用药
伊立替康和氟尿嘧啶是结直肠癌常用的化疗药物，现有研究结果表明UGT1A1*28等位基因的存在可导致伊立替康活性代谢产物SN-38的显著增加，从而发生腹泻/中性粒细胞减少的概率显著增加，因此建议该基因纯合型患者每3周最大输注剂量降低至400mg。接受氟尿嘧啶类药物治疗的患者，需要考虑DPYD的基因状态，并根据突变状态给予合适的药物剂量。
评估遗传风险
遗传性肿瘤是指由特定致病基因突变导致并具有家族聚集性的肿瘤类型，约占癌症的5%～10%。遗传性肿瘤具有如下特征：发病年龄轻、成对器官的双侧肿瘤，如双侧乳腺癌，双侧肾癌、无外环境风险因素出现、多发原发性肿瘤、有家族史和罕见肿瘤。
与遗传性结直肠癌相关的综合征有很多，以林奇综合征（LS）为例，该综合征由EPCAM, MLH1,MSH2, MSH6和PMS2的胚系致病性突变相关，患CRC等多种恶性肿瘤的风险增加，有这些基因突变导致的结直肠癌占总患者群体的2-4%。针对LS个体，结肠癌的风险管理措施：
从20-25岁开始进行结肠镜检查（如果是MSH6致病性突变，可以适当延迟结肠镜检查时间，比如从30岁开始，如果家族中有亲属罹患结肠癌需早于被确诊亲属发病年龄的10年开始结肠镜检查；PMS2的数据较少，暂时没有明确的结肠镜检查起始年龄推荐），如果最早的结肠癌患者早于25岁被确诊，建议早于确诊年龄的2-5年开始，每1-2年进行结肠镜检查（包含有结直肠癌家族史，性别为男性，携带MLH1/MSH2致病性突变，年龄大于40岁，有腺瘤史这些危险因素的个体更容易从每年的筛查中获益），有数据支持阿司匹林可以降低LS综合征患结肠癌的风险，但是合适的剂量和用药时间不明确。
总结
基于NGS的结直肠癌基因检测可以做到ALL IN ONE，一次检测提供多种提示信息：
1. 指导结直肠癌患者靶向药物选择，如靶向药西妥昔单抗只适用于KRAS、NRAS和BRAF野生型患者
2. 指导结直肠癌患者免疫药物选择，如免疫治疗药物适合dMMR/MSI-H型患者
3. 指导结直肠癌患者化疗药物选择，如UGT1A1*28等位基因的存在使得伊立替康毒副作用增加，因此应降低药物使用剂量
4. 提示结直肠癌患者家族遗传风险，如携带MLH1基因胚系致病性突变个体，患结直肠癌风险增加，应加强筛查，早发现早治疗，争取最佳预后
文章来源：求臻医学ChosenMed
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