2    结果

2.1   患者及健康对照人群基本情况    

41例患者中，男性26例（63.5%），女性15例（26.5%），年龄29~71岁；42名健康对照人群中，男性27名（64.3%），女性15名（25.7%），年龄24~69岁。

肝内胆管癌患者和正常人群平均血清维生素D水平分别为（14.85±7.26）μg/L和（23.54±1.05）μg/L。其他一般情况及临床指标见表1。按照RECIST 1.1 标准，41例患者中，6例部分缓解，12例疾病稳定，23例疾病进展。

2.2    血清维生素D表达情况及其与临床病理指标相关性分析   

 肝内胆管癌患者血清25-羟基维生素D表达较健康对照人群发生明显下调（P＜0.0001），且化疗非敏感组（疾病进展病例）较化疗敏感组（部分缓解+疾病稳定病例）血清维生素D水平更低（P=0.024，图2）。25-羟基维生素D水平和患者临床病理指标相关性分析显示化疗反应与血清维生素D水平相关，P=0.030（表2）。

2.3    不同血清25-羟基维生素D分组的患者化疗敏感度情况    

利用25-羟基维生素D临界值，将患者分成高表达组（≥16.1 μg/L）及低表达组（＜16.1 μg/L）。维生素D高表达组中，4例部分缓解，8例疾病稳定，6例疾病进展，疾病控制率和客观缓解率分别为66.7%、22.2%；低表达组中，2例部分缓解，4例疾病稳定，17例疾病进展，疾病控制率和客观缓解率分别为26.1%、8.7%。两组患者差异有统计学意义（P=0.030），化疗敏感组和非敏感组差异有统计学意义（P=0.013）（表3）。

2.4    不同血清25-羟基维生素D分组的与化疗后生存情况    

根据维生素D水平绘制高表达和低表达组无进展生存率及总体生存率的卡普兰-迈耶生存曲线（Kaplan-Meier curve）如图3所示。结果显示25-羟基维生素D高表达组患者的无进展生存率和总体生存率高于低表达组（P=0.022 vs. P=0.007），差异有统计学意义。

2.5    单因素及多因素分析    对接受系统化疗患者的生存情况进行随访，最长随访时间为16个月，中位随访时间为7.5个月。Cox回归模型显示，单因素分析显示血清癌胚抗原（CEA）、CA19-9及维生素D水平与患者化疗后无进展生存有关；多因素分析显示血清CEA＞10 μg/L（HR=1.018，P=0.044），CA19-9＞40 kU/L（HR=1.004，P=1.004）及维生素D＜16.12 μg/L（HR=2.561，P=0.020）是化疗后进展的独立危险因素。

单因素分析显示，血清CEA、CA19-9及维生素D水平与患者化疗后总生存有关；多因素分析显示，血清CEA＞10 μg/L（HR=1.029，P=0.005），CA19-9＞40 kU/L（HR=1.004，P=0.044）及维生素D＜16.12 μg/L（HR=3.824，P=0.010）是化疗后总生存的独立危险因素（表4）。

3    讨论

维生素D在肿瘤发生过程中具有重要作用。维生素D通过作用于维生素D受体，降低肿瘤风险，同时也是一种重要的免疫调节因子。有研究表明，维生素D通过靶向一种肿瘤微环境中的间质细胞——癌症相关成纤维细胞（CAFs），使其产生α-平滑肌肌动蛋白和其他胶原蛋白等与化疗敏感度有关的细胞外基质蛋白，来调节肿瘤的进展过程。

在本研究中，笔者检测了健康人群和无法手术的肝内胆管癌患者血清维生素D水平，发现肝内胆管癌患者较健康人群发生下调表达。高表达维生素D的肝内胆管癌患者中达到部分缓解和疾病稳定的比例更高，且无进展生存期和总生存期更长。

单因素和多因素分析结果显示，血清CEA、CA19-9及维生素D是化疗后进展和总生存影响因素，且高水平CEA、CA19-9及低水平维生素D是发生化疗后进展和化疗后总生存的独立危险因素。生存曲线也表明高表达维生素D患者的无进展生存率和总生存率均高于低表达组。这表明维生素D对患者化疗敏感度和预后有良好的预测价值。

但本研究也存在一些不足之处：首先，纳入研究的样本量较小，可能会产生统计偏倚，因此，本研究相关结论需要扩大样本量进行进一步确认；其次，本研究只检测了血清维生素D水平跟患者化疗反应情况以及无进展生存期和总生存期之间的关系，而肿瘤局部以及癌旁组织中维生素D的表达水平未进行检测；最后，本文为回顾性分析，相关结论需要进行前瞻性队列研究来进一步验证。

目前，患者化疗效果甚微，靶向和免疫治疗效果有待考察，许多患者在化疗过程中发生肿瘤进展，而临床上用于判断患者化疗敏感度和预后的血清标记物较少，因此，如何筛选患者是今后精准治疗的重要议题。通过检测维生素D水平，可筛选出化疗敏感度高的患者。而对于敏感度不高的患者，医生可尽早联合靶向及免疫治疗，并对患者进行更加严密的随访。可见，这一新指标可对肝内胆管癌的精准治疗提供一个新的方向和可能性。