目前，CRC患者的生存时间较十几年前已得到延长，三线治疗在CRC患者全程治疗中的地位毋庸置疑。但由于患者已经接受了化疗或化疗联合治疗模式的一线、二线治疗，在三线治疗时，患者体能状态、脏器功能、免疫力等较正常人群往往更差。可以通过瑞戈非尼Chemo-break的诊疗模式让患者得到化疗间歇期，临床实践证明效果良好。在CRC三线治疗中，尽量在保证患者总生存期（OS）延长的同时，提升患者的生存质量，维护患者尊严。

随着CRC领域研究的发展，晚期CRC患者提高生存质量的需求逐步显现。三线采用Chemo-break的诊疗模式，可以为患者争取到化疗间歇，进而提升患者的生存质量。目前，瑞戈非尼作为抗血管生成类药物，具有广泛的作用靶点，并在《中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南（2020）》中，被推荐用于CRC三线治疗（1A类证据），可通过抑制CSF-1R，抑制细胞内信号传递。瑞戈非尼抗血管生成作用可肿瘤血管正常化，可减少肿瘤新生血管的形成，抗肿瘤细胞增殖、转移。此外，瑞戈非尼对肝、肺等实质性器官的转移也具有良好的疗效。

多个试验结果显示，微卫星稳定（MSS）型CRC多年来对免疫治疗几近零敏感的“冰封”状态，可见单药免疫治疗的疗效并没有如微卫星高度不稳定（MSI-H）型/错配修复缺陷（dMMR）晚期CRC的数据那样令人振奋。基础研究认为，MSS型晚期CRC的肿瘤微环境中浸润淋巴细胞水平较低，因此免疫反应较弱，导致免疫抑制剂（PD-1单抗）单药对MSS型晚期CRC治疗疗效甚微，故MSS型CRC被称为“冷肿瘤”。对于既往一线、二线接受过奥沙利铂、伊立替康等标准治疗失败的CRC患者，抗血管生成药物联合免疫治疗或可打破这种局面。在2019年美国临床肿瘤学会（ASCO）中大放异彩的Ⅰb期REGONIVO研究，采用了抗血管生成类药物瑞戈非尼联合PD-1单抗治疗CRC，获得了高达36%的客观缓解率（ORR）。此外，特瑞普利单抗联合瑞戈非尼治疗MSS型经标准治疗失败的三线转移性结直肠癌（mCRC）的REGOTORI研究，同样提示了PD-1/PD-L1药物联合抗血管生成药物治疗三线及以上MSS型CRC患者，有着充满希望的安全性、耐受性以及初步疗效。

瑞戈非尼是一种口服酪氨酸激酶抑制剂（TKI），可使难治性mCRC患者获益。主要不良反应有手足综合征、高血压等。一项瑞戈非尼治疗mCRC剂量递增（ReDOS）研究，将患者随机分为两组，其中A组采用标准剂量（160 mg/d 3W/1W）治疗，B组第一周期采用剂量递增的方式（W1：80 mg/d、W2：120 mg/d、W3：160 mg/d、W4：off），第二周期采用标准剂量（160 mg/d 3W/1W）的治疗方式。试验结果提示相比标准剂量组（A组），第一周期剂量递增的方案，能够使患者接受第三周期治疗的比例更高，且显示出了更优的安全性。可见瑞戈非尼以120 mg/d为起始剂量可以兼顾疗效与安全性。此项研究结果可作为临床中应用瑞戈非尼在调整剂量方面的参考。

瑞戈非尼在难治性mCRC亚洲患者中进行的Ⅲ期试验（CONCUR研究）结果显示，相比安慰剂组，瑞戈非尼组患者总生存期（OS）得到显著延长，且死亡风险降低了45%。另据一项日本的瑞戈非尼上市后监测（PMS）结果提示，mCRC患者的OS与早期出现手足皮肤反应有关，与初始剂量无关。此外，相关研究也显示了TKI类药物不良反应如手足综合征、腹泻、高血压等，其发生率与生存获益呈正相关。面对TKI类药物引起不良反应时，临床中管理原则如下：①提前告知。治疗前告知患者应用TKI药物可能出现的不良反应，同时告知出现不良反应时应及时向医护人员反馈，以及时干预、调整用药，确保及时监测和管理。②预防。指导患者采取有助于不良反应预防或减少的措施。如避免皮肤受压、受热和摩擦，用药前常规检查手足皮肤状态以预防手足皮肤反应。此外，清淡饮食，避免辛辣食物以预防腹泻。③监测。瑞戈非尼的不良反应主要发生在治疗早期，在治疗8周内密切监测不良反应，如每周或每两周监测，随后每月监测不良反应。既往有高血压病史者需用药期间密切监测血压并给予标准抗高血压治疗。④管理。如发生手足皮肤反应，可用软膏做局部处理；出现水疱时可考虑减量用药；避免直接冲洗病变部位；必要时咨询皮肤专科医生等。管理不良反应有助于提高患者对瑞戈非尼治疗的耐受性，进而提高治疗效果。

TKI类药物相关不良反应，大部分可控制且可逆，积极与患者沟通，做到早期发现、早期处理。通过从告知、预防、监测、管理这4个方面的联动，可有效管理TKI类药物治疗的不良反应。另外，中药泡剂也可有效改善患者手足皮肤反应情况。

(本文由徐顺生教授审校)