付 攀 综述 张克勤 审校

DOI：10.3969/j.issn.1006-298X.2025.06.012

[作者单位]重庆医科大学附属第二医院泌尿肾病中心(重庆,400010)

摘 要 糖尿病是肾移植受者常见的代谢相关合并症,严重影响受者预后。钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂(SGLT2i)和胰高血糖素样肽1受体激动剂(GLP-1RA)等新型降糖药因其独特降糖机制及潜在心肾保护作用,逐渐成为糖尿病管理的重要选择。近年来,新型降糖药在肾移植领域的潜在疗效与安全性逐渐受到关注,SGLT2i与GLP-1RA在糖尿病肾移植受者中均展现出良好的应用前景。然而,长期以来肾移植受者被排除在临床试验之外,导致相关证据不足。本文综述SGLT2i和GLP-1RA在糖尿病肾移植受者中的研究进展,包括作用机制、临床获益、安全性及联合应用潜力,旨在为临床个体化治疗提供参考。

关键词 肾移植 糖尿病 钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂 胰高血糖素样肽1受体激动剂

Novel antidiabetic agents for diabetic kidney transplant recipients

FU Pan,ZHANG Keqin

Center of Urology and Nephrology, The Second Affiliated Hospital of Chongqing Medical University, Chongqing4 00010, China

ABSTRACT Diabetes mellitus is one of the most common metabolic complications in kidney transplant recipients and substantially impairs patient prognosis. Sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors (SGLT2i) and glucagon-like peptide-1 receptor agonists (GLP-1RA) are novel antidiabetic agents. Owing to their unique glucose-lowering mechanisms and potential cardiorenal protective effects, they have gradually become important options for diabetes management. However, kidney transplant recipients have long been excluded from clinical trials, resulting in a lack of relevant evidence for this specific patient population. In recent years, attention to the potential efficacy and safety of these novel agents in the transplant setting has increased, and both SGLT2i and GLP-1RA have shown promising applicability in diabetic kidney transplant recipients. This review is based on a comprehensive literature search of recent studies on SGLT2i and GLP-1RA in diabetic kidney transplant recipients, and it summarizes current progress regarding mechanisms of action, clinical benefits, safety considerations, and the potential for combined use, thereby providing a reference for individualized clinical treatment in practice.

Key words kidney transplantation diabetes mellitus sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors glucagon-like peptide-1 receptor agonists

糖尿病是导致终末期肾病的主要原因之一,也是肾移植术后最常见的内分泌代谢紊乱疾病,不仅增加了移植物失功的风险,同时也提高了肾移植受者心血管事件的发生率[1]。因此,肾移植受者术后血糖管理与其预后密切相关,降糖药物的合理选择显得尤为重要。

近年来,钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂(SGLT2i)和胰高血糖素样肽1(GLP-1)受体激动剂(GLP-1RA)等新型降糖药因其特殊的降糖机制和潜在的心肾保护作用而备受关注[2]。然而,在许多研究中,肾移植一直是实验对象的排除标准,导致在糖尿病肾移植受者中使用新型降糖药的临床证据十分有限,针对肾移植受者血糖管理尚无统一共识。因此,新型降糖药对改善肾移植受者预后方面的巨大潜能应得到重视。基于此,本文将综述新型降糖药在糖尿病肾移植受者中应用的研究进展及作用机制。

钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂

降糖机制及肾脏保护作用 SGLT2是一种高效葡萄糖转运体,主要存在于肾脏近端小管的S1段,人体排出的葡萄糖中90%通过SGLT2进行重吸收。该蛋白利用细胞内外钠离子浓度差将钠离子和葡萄糖共转运入细胞,进而达到葡萄糖重吸收的作用。SGLT2i主要通过抑制SGLT2,减少肾脏对尿液中葡萄糖的重吸收,达到降低血糖的效果。

一项基于数据库的大型回顾性研究显示,SGLT2i可使糖尿病肾移植受者主要肾脏不良事件(MAKE)风险降低48%[3]。按基线估算的肾小球滤过率(eGFR)分层分析后进一步证实,该保护作用在不同肾功能水平受者中均持续存在。Halden等[4]进行了首个关于使用恩格列净对移植后糖尿病受者疗效及安全性的前瞻性随机对照研究,结果显示,在接受恩格列净治疗24周后,糖尿病肾移植受者糖化血红蛋白(HbA1c)水平降低2.0%,体质量指数(BMI)降低0.8 kg/m2,并伴血红蛋白升高和尿酸下降。值得注意的是,在恩格列净治疗8周后,受者eGFR出现一定程度下降,但在后期趋于稳定。Lim等[5]亦观察到15.6%的糖尿病肾移植受者在使用SGLT2i后1个月内出现eGFR急性下降,同样在随后治疗中逐渐恢复。这种eGFR早期波动可能与SGLT2i增强管球反馈、降低肾小球高滤过有关。此外,该研究还发现SGLT2i可显著降低受者死亡删失移植物失功(DCGF)和血清肌酐倍增事件的发生风险。另有研究指出,SGLT2i治疗6个月后,受者尿酸和尿蛋白肌酐比(UPCR)均显著下降,同时伴血压下降、体重减轻及血镁升高[6]。目前证实,低镁血症是移植后糖尿病的危险因素,镁离子通过影响葡萄糖转运及胰岛素敏感性参与糖代谢调控[7]。SGLT2i治疗相关的血镁水平升高可能有助于改善移植后糖尿病。

SGLT2i的肾脏保护作用涉及多种机制。首先,SGLT2i通过增强管球反馈,减少肾小球高滤过,降低蛋白尿的产生,从而改善肾脏功能[8]。同时,有研究表明SGLT2i可通过调节多条氧化应激信号通路,改善线粒体功能障碍和降低炎症因子[如白细胞介素6(IL-6)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、干扰素γ(IFN-γ)]起到抗炎和抗纤维化作用[9]。Jin等[10]在体外实验中发现恩格列净增强了他克莫司诱导下HK-2细胞的生存能力,减少活性氧的产生,提示其可能对他克莫司诱导的肾损伤起到直接保护作用。

心脏保护作用 SGLT2i在糖尿病肾移植受者中具有显著的心脏保护作用,可有效降低心血管事件发生风险。Sheu等[3]发现SGLT2i能稳定降低糖尿病肾移植受者全因死亡率及主要心血管不良事件(MACE)发生风险。另一项研究也证实SGLT2i能降低受者心肌梗死相对风险96%[11],值得注意的是,该研究还发现此效应在年轻、高BMI受者中更为显著,但其机制尚不明确。SGLT2i最大获益人群的特征界定有待探索。

SGLT2i的心脏保护作用部分源于SGLT2i的渗透性利尿作用使机体组织间液减少而不影响动脉血流灌注,在维持冠脉血流下减轻心脏后负荷,进而保护心脏功能[12]。同时SGLT2i可诱导促红细胞生成素合成,这对心肌细胞线粒体功能、血管生成、细胞增殖和抗炎作用均有积极影响[13]。此外,有观点认为,抑制肾交感神经活动也可能是SGLT2i对心力衰竭有益作用的机制之一[14]。

对肾移植受者的安全性 SGLT2i不影响免疫抑制剂血药浓度,无明显药代动力学层面的相互作用[4]。然而,有研究指出,SGLT2i会增加患者糖尿病酮症酸中毒和骨质疏松性骨折的风险,但并不增加急性肾损伤(AKI)发生率,且能降低受者再次透析的风险[3]。此前,尿路感染一直是肾移植受者术后早期使用SGLT2i的顾虑。近年多项大型研究表明,SGLT2i不增加泌尿生殖系统细菌性或真菌性感染风险[3,5,11]。但考虑到多数回顾性研究可能存在选择偏倚,在治疗过程中感染风险较小的受者更有可能接受SGLT2i治疗,这在一定程度上可能低估实际风险。由于早期受者低免疫状态以及肾功能波动,因此,仍需对受者病情谨慎评估早期用药风险。SGLT2i对受者尿路感染发生率的潜在影响仍需大规模前瞻性研究证实。

胰高血糖素样肽1受体激动剂

降糖机制及肾脏保护作用 GLP-1是一种来源于肠道L细胞分泌的肠促胰岛素激素,可通过多种途径参与调节机体血糖稳态。在胰腺内,GLP-1可刺激β细胞增殖并诱导胰岛素分泌囊泡的胞吐作用,增强胰岛素分泌功能。同时,GLP-1作用于α细胞,抑制胰高血糖素分泌,减少肝糖原输出。在胰腺外,GLP-1能抑制胃排空并增强饱腹感,从而减少食物摄入;此外,GLP-1还能促进外周组织对葡萄糖的摄取,改善胰岛素抵抗。GLP-1RA作为一种GLP-1类似物,能抵抗二肽基肽酶4(DPP-4)降解,且半衰期更长、药理特性更稳定,通过与GLP-1受体结合,发挥降糖作用。

在糖尿病肾移植受者中,GLP-1RA不仅能有效控制血糖,还对移植肾功能具有良好的保护作用。一项荟萃分析显示[15],在接受GLP-1RA治疗1年后,肾移植受者HbA1c水平下降0.85%,UPCR下降0.47,同时受者每日胰岛素剂量及BMI也明显下降。近期一项基于美国肾脏数据系统的大型回顾性研究进一步证实,GLP-1RA可使糖尿病肾移植受者DCGF风险降低49%,死亡风险降低31%[16]。另有研究显示,GLP-1RA可显著降低受者再透析率[17]。Sato等[18]在随访2年以上发现,使用GLP-1RA的肾移植受者发生eGFR持续下降的风险降低,并在移植肾活检观察到GLP-1RA治疗6个月后肾小管细胞出现明显再生,同时伴HbA1c水平下降和eGFR水平上升,证实GLP-1RA对移植肾具有良好保护作用。值得注意的是,该研究对照组中有2例受者出现eGFR下降>40%,并伴体重增加>10 kg。这提示肾移植受者术后体重迅速增加可能是早期移植肾功能障碍的潜在风险因素,而GLP-1RA的减重作用或可成为相关干预策略之一。

目前GLP-1RA对肾脏的保护机制尚未完全阐明,其降糖、降压、调节脂质代谢及抗炎作用可能是促使肾脏功能的改善的原因之一[19]。此外,GLP-1RA通过与入球小动脉血管平滑肌细胞上GLP-1受体结合,调节肾脏血流,改善肾脏缺血缺氧[17, 19]。GLP-1RA的机制研究仍需深入,但多项研究已支持其在改善移植肾功能中的价值[16-18],提示其在肾移植领域具有广阔应用前景。

心血管保护作用 近年来,GLP-1RA在肾移植领域中展现出显著心血管保护作用。Lin等[17]发现,GLP-1RA可显著降低糖尿病肾移植受者心血管及肾脏不良事件发生风险。这是目前最大规模调查GLP-1RA与肾移植受者心肾结局关系的队列研究。相较于未使用组,使用GLP-1RA可使受者的全因死亡率降低61%,同时MACE发生率减少34%。另一项对糖尿病实质器官移植受者的研究同样证实,GLP-1RA能显著降低受者心肌梗死、心绞痛、冠心病和外周血管疾病风险[20]。

GLP-1RA的心血管保护作用源于其多重生物学效应[17]。GLP-1RA协同降压和降脂作用降低了受者心血管疾病的风险因素,间接减少心血管发病率[21]。GLP-1RA还可通过增强内皮功能、抑制氧化应激与炎症反应、减少血管平滑肌细胞增殖、稳定动脉粥样硬化斑块及降低血栓形成风险,发挥多方面的抗动脉粥样硬化效应[22]。此外,GLP-1RA可减少心外膜脂肪沉积,抑制心肌细胞凋亡并促进心肌葡萄糖氧化,从而改善心脏功能[23]。

对代谢的影响 GLP-1RA能延缓胃排空,增强饱腹感和抑制食欲,现已成为肥胖管理的重要策略。其对肾移植受者的减重效应可能改善代谢综合征[19]。研究证实,GLP-1RA可显著减轻受者体重和BMI水平,且疗效随着治疗时长逐渐增强[15]。目前,GLP-1RA对肾移植受者脂质代谢影响的研究较少,但已证实GLP-1RA能降低2型糖尿病受者低密度脂蛋白胆固醇和三酰甘油水平[21]。一项肝移植研究亦观察到GLP-1RA对肝脏纤维化及脂肪变性的改善作用[24]。对于合并超重的肾移植受者,GLP-1RA可能成为重要的治疗选择。

对肾移植受者的安全性 GLP-1RA不会影响他克莫司谷浓度,同时免疫抑制剂方案的调整并未影响 GLP-1RA 对肾移植受者的心肾保护作用[15-16]。考虑到GLP-1RA对胃排空的抑制作用可能影响口服药物吸收,应考虑从低剂量开始使用GLP-1RA,并逐渐调整使用剂量[19]。值得注意的是,多项研究观察到胃肠道反应(包括恶心、呕吐和腹泻等)是使用GLP-1RA的主要不良反应[15, 17]。此外,有研究发现使用GLP-1RA会导致糖尿病视网膜病变风险升高49%,但在胰腺炎、胆道并发症和甲状腺髓样癌发病率上并无明显变化[16]。尽管如此,肾移植受者使用GLP-1RA时仍应警惕此类不良反应的发生,对于有消化道基础疾病的受者,应在评估受者胃肠道情况后谨慎决定是否使用GLP-1RA。尽管GLP-1RA存在一些轻微的不良反应,但在糖尿病肾移植受者中的应用依然具有良好的安全性和耐受性。

两类药物在糖尿病肾移植受者的应用

Mahmoud等[25]比较了SGLT2i和GLP-1RA在糖尿病肾移植受者中的疗效差异,结果显示,两种药物均能降低受者体重、HbA1c水平及尿蛋白。值得注意的是,他们同样观察到SGLT2i组在使用早期出现eGFR轻度下降。而另一项研究发现,受者GLP-1RA治疗早期出现eGFR明显上升[18]。目前尚无证据表明早期联用 GLP-1RA 可减轻 SGLT2i 相关的 eGFR 下降;而 GLP-1RA 治疗早期可见 eGFR 明显上升,因此对于术后早期肾功能受损受者,GLP-1RA 可能是更适合的选择。Orandi等[16]进一步比较了单药与联合治疗的结局,结果发现,单用SGLT2i组的DCGF风险及死亡风险均为最低,而GLP-1RA单用或联合治疗的效果差异尚不明确。鉴于该研究样本量有限,上述结果需扩大样本验证。目前在安全性的相关研究中,SGLT2i与GLP-1RA单药治疗时低血压及低血糖事件发生率较低,但联合治疗仍需警惕潜在风险。

目前肾移植受者两种药物选择尚无统一共识,但对于2型糖尿病受者,目前观点认为,GLP-1RA更适用于有脑卒中史、血管重建术后或多部位血管狭窄等高卒中风险人群,以及HbA1c显著升高或高BMI受者;而SGLT2i更适用于已有心力衰竭、慢性肾脏病或心力衰竭高风险的患者[26]。鉴于肾移植受者存在免疫抑制状态及移植肾特殊性,临床决策需严格个体化。未来应通过前瞻性研究进一步明确两种药物在肾移植不同亚群中的疗效差异及长期安全性(表1)。

表1  SGLT2i与GLP-1RA在肾移植受者中的临床特征与安全性比较

SGLT2:钠-葡萄糖协同转运蛋白2;SGLT2i:SGLT2抑制剂;GLP-1:胰高血糖素样肽1;GLP-1RA:GLP-1受体激动剂;eGFR:估算的肾小球滤过率

小结与展望

糖尿病是肾移植受者的最常见的合并症之一,明显降低移植物存活率并影响受者长期预后。在糖尿病肾移植受者管理中,SGLT2i和GLP-1RA具有稳定的降糖作用和显著的心肾保护潜力,能相对安全且有效地应用于肾移植受者,在肾移植领域具有良好的临床应用前景。然而,目前新型降糖药在肾移植领域中仍使用受限,相关高质量研究不足,有关DPP-4抑制剂研究相对较少,葡萄糖依赖性促胰岛素多肽/GLP-1双重受体激动剂、SGLT1/2双重抑制剂等新药虽陆续应用于临床,其在肾移植受者中的疗效有待验证,仍需通过前瞻性研究验证新型降糖药在肾移植领域长期的安全性及有效性,明确药物剂量、使用时机、适应人群以及联合应用策略,为肾移植受者提供更个体化的管理方案。

参考文献

【引用本文】付攀、张克勤. 新型降糖药在糖尿病肾移植受者中的临床应用[J]. 肾脏病与透析肾移植杂志, 2025, 34(6): 565-569.

FU Pan, ZHANG Keqin. Novel antidiabetic agents for diabetic kidney transplant recipients[J]. Chinese Journal of Nephrology, Dialysis & Transplantation, 2025, 34(6): 565-569