BRCA1/2基因突变是乳腺癌患者的重要遗传驱动因素。根据流行病学数据，中国乳腺癌患者中BRCA1/2致病性胚系突变检出率约6.0%；在三阴性乳腺癌（TNBC）患者中突变率高达13.3%，在Luminal型患者中为5.9%。具有乳腺癌家族史的人群中BRCA1/2突变率更是高达16.5%~52.6%。BRCA1/2突变患者往往发病年龄更轻、淋巴结转移占比高、Ⅱ-Ⅳ期占比高、TNBC亚型占比高，因此呈现出较差的预后。尽管对BRCA突变肿瘤有效的PARP抑制剂在卵巢癌、前列腺癌中已取得显著进展，但其在中国乳腺癌患者中的探索及应用仍不足。

针对这一未被满足的临床需求，FABULOUS研究探索了PARP抑制剂氟唑帕利单药或联合阿帕替尼的治疗策略，实现了疗效的显著提升，且安全性良好。其中，氟唑帕利联合阿帕替尼通过协同机制同时抑制肿瘤细胞DNA损伤修复和肿瘤血管生成，获益尤为显著，这一设计思路来源于十年前开始的探索性工作，从氟唑帕利单药Ⅰ期爬坡研究、阿帕替尼Ⅱ期研究，再到氟唑帕利与阿帕替尼联合治疗的研究，逐步奠定了这一联合方案的科学基础。

FABULOUS研究是一项在全国40家中心开展的随机、开放标签、多中心、Ⅲ期临床试验。患者纳入标准为：年龄18~75岁；病理证实的HER2阴性乳腺癌；明确致病或疑似致病的gBRCA1/2突变；接受过蒽环类和/或紫杉类药物治疗；复发/转移阶段接受过≤2线的化疗方案；复发/转移阶段接受过至少一线针对HR阳性疾病的内分泌治疗；ECOG评分0-1。患者按1:1:1随机分配至氟唑帕利（100mg bid po）联合阿帕替尼（500mg qd po）、氟唑帕利单药（150mg bid po）或医生选择的标准化疗（卡培他滨或长春瑞滨）治疗组。在化疗组中，患者在经盲态独立中心审查（BICR）评估为疾病进展（PD）后，允许转为接受氟唑帕利单药治疗。研究主要终点为BICR评估的无进展生存期（PFS），次要终点包括总生存（OS）、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）、疾病控制率（DCR）及安全性等。

截至2023年12月25日，共203例患者入组，约60%为HR阳性人群，40%为三阴性人群，患者详细基线特征见表1。

表1 患者基线特征

FABULOUS研究是一项氟唑帕利联合或不联合阿帕替尼对比标准化疗治疗gBRCA突变HER2阴性转移性乳腺癌的Ⅲ期临床试验。该研究的设计亮点体现在两个方面，一是试验组的设计，二是入组人群的特征。

与既往研究如OlympiAD或EMBRACA中PARP抑制剂单药对比化疗的设计不同，FABULOUS研究在PARP抑制剂单药试验组以及标准化疗对照组的基础上，还设置了PARP抑制剂联合抗血管生成药物试验组，这是该研究的创新之处。这种联合用药策略并非凭空设想，而是基于前期大量研究积累。氟唑帕利与阿帕替尼各自的Ⅰ/Ⅱ期试验首先证实了二者在乳腺癌患者中的单药疗效；随后，两者联合用于乳腺癌和卵巢癌的Ⅰ期研究进一步显示，联合用药可增强疗效且安全性可控。这些积累的证据为后续Ⅲ期FABULOUS研究的开展奠定了坚实基础，旨在更大规模人群中验证氟唑帕利联合阿帕替尼治疗HER2阴性乳腺癌的临床价值。而该研究的结果也的确证实了，氟唑帕利联合阿帕替尼组能够显著改善患者的无进展生存期（PFS），总生存期（OS）也观察到获益趋势。

该研究的另一个亮点在于拓宽了对乳腺癌gBRCA突变人群的认识。既往普遍认为gBRCA突变主要存在于三阴性乳腺癌（TNBC）中，但本研究中近60%的患者为激素受体（HR）阳性乳腺癌。尽管HR阳性患者gBRCA突变率低于TNBC（约为5.9% 对 13.3%），但HR阳性在乳腺癌总体人群中占比高达70%，因此实际患者数量庞大。包括OlympiAD、EMBRACA及本研究在内的多项研究均显示，入组的HER2阴性gBRCA突变乳腺癌中HR阳性患者占比可达50%~60%，提示我们在关注gBRCA突变时也应重视HR阳性患者群体。

FABULOUS研究的结果此前在2024年ESMO年会上以口头报告形式发布，引发了国际同行的广泛关注。多位国外专家围绕该研究的设计与结果展开了深入讨论，并对PARP抑制剂联合抗血管生成药物的创新性予以肯定。FABULOUS研究的成功，不仅增强了国际对中国原研药物的认可，也有助于促进更多跨国合作研究的开展。随着更多高质量的中国原创临床研究走向国际，将进一步推动中国原研药在全球范围内的深入探索与布局。