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脑转移作为转移性乳腺癌的一种严重并发症，不仅导致神经功能缺损，也与极高的病死率相关。现有文献表明，约15%~30%的转移性乳腺癌患者会发生脑转移，而在人表皮生长因子受体2（HER2）阳性患者中，其发生率可高达50%。尽管局部治疗（如手术、全脑放疗、立体定向放射治疗）是脑转移管理的基石，但系统性治疗在综合治疗策略中的地位日益凸显，尤其是对于无法进行局部干预或需联合治疗的患者。然而，关于转移性乳腺癌患者在整个治疗路径中脑转移患病率的真实世界数据，特别是按HER2状态分层后的详细情况，仍然十分有限。同时，指南推荐治疗方案在临床实践中的实施情况，以及脑转移对患者长期生存的确切影响，亟待基于大规模现实世界证据的评估。
近期，《生物医学中心癌症》期刊（BMC Cancer）发表了一项基于美国电子健康记录数据库的大型回顾性队列研究。该研究旨在系统评估转移性乳腺癌患者在初诊时以及在各线系统性治疗开始时脑转移的患病率，详细描述并比较伴或不伴脑转移患者的临床特征、治疗模式，并分析其关键预后指标。研究共纳入了12644例明确HER2状态的转移性乳腺癌患者，提供了按HER2分层的详尽数据，为深入理解这一临床难题的流行病学特征、治疗现状及患者结局提供了重要依据。
该研究为一项回顾性队列分析，数据来源于覆盖美国超过265家肿瘤诊所的去标识化电子健康记录数据库（Flatiron Health）。研究纳入了在2013年1月1日至2020年5月31日期间确诊为转移性乳腺癌的成年患者（年龄≥18岁），并要求患者具有明确的HER2状态记录。数据的最终截止日期为2021年5月31日，以确保所有入组患者至少拥有12个月的潜在随访期。研究的索引日期定义为患者首次转移性乳腺癌诊断的日期。HER2状态根据免疫组化（IHC）或荧光原位杂交（FISH）检测结果进行判定，阳性与阴性的定义遵循了明确且互斥的规则。激素受体（HR）状态则依据雌激素受体和孕激素受体的检测结果进行定义。
研究的核心结局指标包括脑转移的患病率、总生存期（OS）、至下次治疗时间（TTNT）以及至治疗中止时间（TTD）。
对于脑转移诊断与转移性乳腺癌诊断在同月的患者，脑转移诊断日期采用转移性乳腺癌诊断日期。对于所有其他患者，脑转移诊断日期按该月15日进行推算。诊断时的脑转移患病率定义为在转移性乳腺癌诊断日期之前或同月发生脑转移的患者数除以患者总数。若患者脑转移日期在转移性乳腺癌诊断日期之后≤30天，则视为诊断时存在脑转移。类似地，各线治疗开始时的脑转移患病率在各亚组内计算时，以相应治疗线开始当月或之前发生脑转移的患者数除以至少接受该线治疗的患者数。
治疗模式的分析主要依据2021年版美国国家综合癌症网络（NCCN）指南，将接受的治疗方案分类为指南推荐的“脑转移特异性系统性治疗”和“非脑转移特异性治疗”。生存分析采用标准的卡普兰一梅尔估计量（Kaplan-Meier）法，并计算了相应的中位生存时间及95%置信区间。所有统计分析均以描述性为主。
在最终纳入分析的12644例转移性乳腺癌患者中，HER2阳性患者共1923例，HER2阴性患者共9693例。整个队列中，转移性乳腺癌诊断时的中位年龄在HER2阳性组为61岁，在HER2阴性组为64岁。进一步分析显示，在HER2阳性且伴有脑转移的240例患者中，有47.5%的患者在最初乳腺癌诊断时已处于Ⅲ期，而在转移性乳腺癌诊断时，58.3%的患者仅有一处转移部位。在HER2阴性且伴有脑转移的166例患者中，初始诊断时Ⅱ期和Ⅲ期患者占比相近（分别为39.8%和38.0%），且在转移性乳腺癌诊断时，近半数（47.6%）患者仅有一处转移灶。
总体而言，在转移性乳腺癌初始诊断时，脑转移的患病率为3.4%。按HER2状态分层后，差异极为显著：HER2阳性患者在诊断时脑转移患病率高达12.5%，而HER2阴性患者仅为1.7%。更为重要的是，研究观察到脑转移患病率随着患者接受治疗线数的增加而呈现上升趋势。在HER2阳性患者中，一线治疗开始时患病率为11.2%，二线开始时跃升至22.8%，至三线治疗开始时已达到33.0%。在HER2阴性患者中，这一增长趋势相对平缓但依然存在，从一线治疗开始时的1.6%，上升到二线时的2.0%，再到三线时的2.8%（见表）。若在HER2阴性队列内进一步按HR状态细分，HR阴性/HER2阴性亚组的脑转移患病率（诊断时3.8%，三线时7.1%）显著高于HR阳性/HER2阴性亚组（诊断时1.2%，三线时2.1%）。
脑转移累积发生率
对于在转移性乳腺癌诊断时未发生脑转移的患者，研究估算了其后续发生脑转移的累积风险。在HER2阳性患者中，脑转移的12个月、24个月和36个月累积发生率分别为8.1%、16.1%和19.8%。相比之下，HER2阴性患者的累积风险则低得多，相应时间点的累积发生率分别为1.1%、2.2%和2.8%。
治疗特征
治疗模式分析揭示了临床实践与指南推荐之间的差距。在HER2阳性且在一线治疗开始时已伴有脑转移的患者中，仅25.0%接受了NCCN指南推荐的脑转移特异性系统性治疗方案，其中最常用的方案是曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗及紫杉类药物（THP）。不过，在后续治疗线中，接受指南推荐方案的比例有所上升，在二线、三线和四线治疗中分别达到65.3%、47.6%和45.6%。在HER2阴性且伴有脑转移的患者中，这一差距更为巨大：一线治疗时仅12.8%的患者接受了指南推荐的治疗，尽管这一比例在后续治疗线中有所提高（二线22.7%，三线33.3%，四线23.4%），但整体应用率仍处于较低水平。该人群一线最常用的治疗方案是阿那曲唑、来曲唑或卡培他滨。此外，数据还显示，伴有脑转移的患者在所有治疗线中接受糖皮质激素治疗的比例均显著高于不伴脑转移者。
临床结局
OS分析显示，无论HER2状态如何，伴有脑转移的转移性乳腺癌患者其生存预后均显著差于不伴脑转移者。在HER2阳性队列中，自转移性乳腺癌诊断起，伴脑转移患者的中位OS为23.9个月，而不伴脑转移者为36.6个月（图1）。在HER2阴性队列中，这种生存差距更为悬殊，伴脑转移者中位OS仅为12.4个月，远低于不伴脑转移者的27.1个月（图2）。即使在HER2阴性队列内部按HR状态细分，脑转移带来的生存劣势依然明显。
TTNT和TTD的分析结果与OS趋势一致。在HER2阳性和HER2阴性队列中，伴有脑转移患者的TTNT和TTD均显著短于不伴脑转移的患者，这表明前者疾病进展更快或对当前治疗方案的耐受持续时间更短。
该研究利用大规模真实世界数据，清晰描绘了转移性乳腺癌患者脑转移的流行病学演变图谱。核心发现是脑转移患病率随治疗线数推进而升高，这种现象在HER2阳性患者中尤其突出。这可能部分归因于“生存效应”，即能够存活并进入后续治疗线的患者，其疾病自然史更长，累积发生脑转移的风险时间也相应延长；同时，疾病晚期进行脑部影像学检查的频率可能更高，从而导致检出率上升。
一个尤为值得关注的发现是，在真实世界临床实践中，特别是在一线治疗阶段，大多数伴有脑转移的转移性乳腺癌患者并未按照NCCN指南接受推荐的脑转移特异性系统性治疗。这一现象在HER2阴性患者群体中更为严峻。尽管指南为HER2阴性脑转移患者推荐了如卡培他滨、铂类、依托泊苷等非靶向治疗方案，但该研究数据显示其在临床中的应用非常有限。这反映出当前治疗策略可能存在对原发肿瘤系统治疗的优先考虑，而非针对脑转移病灶的特定干预。
生存分析结果强有力地证实，脑转移是转移性乳腺癌患者预后的独立不良预测因子。伴有脑转移的患者OS显著缩短，且这种劣势在HER2阴性患者中似乎更为致命。研究结果凸显了对于转移性乳腺癌脑转移患者，尤其是预后极差的HER2阴性亚组，存在迫切的未被满足的治疗需求。
当然，该研究也存在若干局限性。首先，其数据主要聚焦于系统性治疗，未能涵盖手术、放疗等局部治疗信息，而后者是脑转移标准管理的重要组成部分。其次，脑转移的诊断受限于临床筛查实践和检测方法，真实的患病率可能存在低估。此外，作为一项观察性研究，尽管提供了丰富的描述性数据，但无法完全控制所有混杂因素来确立因果关系。研究也未能纳入HER2低表达等更新的分子分型信息。
这项基于美国真实世界临床诊疗数据的研究表明，转移性乳腺癌患者脑转移的患病率随着治疗线数的增加而上升，HER2阳性患者脑转移患病率显著高于HER2阴性患者，且脑转移与显著的生存劣势密切相关。当前，在社区肿瘤诊疗实践中，尤其是在一线治疗阶段，NCCN指南推荐的脑转移特异性系统性治疗方案的应用并不充分。研究结果深刻揭示了针对转移性乳腺癌脑转移患者，对更有效治疗方案的迫切需求，同时也指明了通过优化临床实践以提高对现有指南依从性的重要方向。
参考文献：Varghese D, Collins J, Nordstrom B, Miranda M, Murphy B, Harland D. Epidemiology and outcomes associated with brain metastases among patients with metastatic breast cancer - a cohort study in US electronic health record data. BMC Cancer. 2025;25(1):1475. Published 2025 Oct 1. doi:10.1186/s12885-025-14786-6
材料编码：CN-20260423-00001
本资料仅供医疗卫生专业人士参考，请勿向非医疗卫生专业人士发放
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