阿尔茨海默病（AD）被称为是沉默的杀手，是全球老年人群常见的痴呆形式之一。随着人口老龄化程度的加剧，我国AD发病率呈上升趋势。为助力提高我国AD的诊疗水平、促进学科发展，中国医学论坛报社以国家卫生健康委员会（简称“国家卫健委”）国际交流与合作中心发起的“领航计划”为载体，聚焦AD领域，特推出“领航计划·“默”上花开”大咖访谈栏目。

长期以来，AD一直是新药研发的热点领域，但长期无新药获批，也没有能够彻底治愈的药物出现。近日，卫材与渤健联合研发的仑卡奈单抗横空出世，其全球Ⅲ期临床结果令人兴奋。本期，本报特邀北京协和医院神经内科高晶教授和毛晨晖教授接受采访，共同探讨AD治疗领域的新进展。

AD治疗的根本目标是延缓病情进展、改善临床症状，减少照护负担。但在疾病修饰治疗（DMT）药物问世之前，我们无法对疾病进行干预治疗，主要是对症治疗，广泛应用的药物有两大类：胆碱酯酶抑制剂和N-甲基-D-天[门]冬氨酸受体（NMDA）拮抗剂。

目前临床常用的胆碱酯酶抑制剂包括多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏等，尽管不同地区的药物可及性有别，但总体来说，胆碱酯酶抑制剂是国内外指南一致推荐的AD治疗一线用药，主张确诊后尽早开始用药，剂量随病情变化滴定，用药期间密切随访和监测。在不同药物的选择上，应根据患者实际情况个体化治疗。如多奈哌齐适用于AD全病程，每日一次，用药方便，可及性好；卡巴拉汀一日两次，其贴剂剂型适用于终末期患者、吞咽有困难或拒绝口服药的患者。

不同人群对胆碱酯酶抑制剂的个体反应和不良反应存在明显差异，因此使用这类药物时应对患者进行定期随访和评估，包括症状评估、家属对其日常生活能力的反馈、神经心理量表评估等。如果半年或一年随访时发现患者认知功能明显下降或症状加重，可考虑更换另一种剂型的胆碱酯酶抑制剂 。

临床常用的NMDA受体拮抗剂是美金刚，适用于中重度AD，在重症患者中可有效延缓认知功能的下降，因此，通常在中重度患者中与胆碱酯酶抑制剂叠加使用，该药还可显著改善患者的精神行为症状，对于症状较轻、但精神行为症状突出的患者，可考虑提前使用美金刚，此外，对于不能耐受胆碱酯酶抑制剂的患者，也可以提前应用美金刚。

另外还有一些改善情绪、睡眠的药物，以及甘露特钠等对症治疗药物，也有一定的临床疗效，但总体疗效不如胆碱酯酶抑制剂和美金刚等经典药物。

仑卡奈单抗全球III期临床研究结果的公布，带给AD研究者和临床医生很大的鼓舞。仑卡奈单抗是可溶性β淀粉样蛋白（Aβ）原纤维的单抗，能有效清除Aβ在体内的沉积。接受治疗的患者无论是主要终点认知功能，还是次要终点如血清标志物Aβ，改善都非常明显。这是一项非常成功的研究，我们特别期盼仑卡奈单抗能早日用于临床。

仑卡奈单抗就是我们所说的DMT药物，即从病因角度直接对AD的发生和发展进行阻断，甚至在一定程度上能逆转病程。去年上市的阿杜卡单抗也是DMT药物，但其临床研究结果不如仑卡奈单抗，审批过程中以及上市后在国外临床使用期间，业内对其有效性和安全性颇多争议，其临床应用疗效未能达到预期。而仑卡奈单抗的上市获得了国内外的广泛赞誉，临床研究结果符合期盼。仑卡奈单抗的成功也是对AD病因机制研究成果的肯定。AD药物研发的频频失败使得人们一度对Aβ级联假说产生怀疑，仑卡奈单抗的成功对于这一病理机制研究以及相关类似药物的研发起到了极大的鼓舞作用。

AD治疗面临的最主要问题还是发病机制未能完全明确。Aβ级联假说是目前接受度比较高的发病机制，在此之外，还有其他因素参与AD发病，因此单纯针对Aβ进行治疗是否持续有效，业内仍然存疑。尽管Aβ沉积在AD发病中起到关键作用，但是在病理层面，Aβ沉积与痴呆的发生或认知功能降低程度的相关性一直未得到认可。

Aβ沉积在某些特定情况下触发了一系列下游反应，最主要是磷酸化Tau沉积，此外还有继发神经炎症，其他物质的沉积，代谢通路的改变等，以及很多其他旁路参与，最终导致脑神经元的丢失和死亡。这些后续过程可能系Aβ沉积诱发，其中环节尚未完全清楚，这也是前期大量针对Aβ的研究失败的重要原因。 一方面，可能是入组患者病情不够早，后续的级联反应已经启动，再清除Aβ失去意义，另一方面，单纯清除Aβ还不足以完全阻断AD进程。当前除了Aβ，还有针对Tau或参与病程的炎症或代谢产物等的小分子候选药物研究，应该说是非常有前景的。

仑卡奈单抗上市后，我们在临床使用过程中一方面要观察长期疗效，另一方面要观察不良反应，观察阻断Aβ沉积后，患者的长期认知功能是否有持续改善。这可能为针对其他作用靶点的药物研究提供一些启示。

首先是更加精准的诊断。在不同级别的医疗机构，精准诊断能达到的程度不同。在大的诊疗中心，希望AD诊断能够达到生物标记物层面，基层医院因缺乏检测条件，诊断更多依靠临床证据，但随着DMT药物上市，要求越来越多的医院要能进行生物标志物层面的诊断。仅仅基于临床病史、认知功能评估、磁共振影像诊断的AD，可能并非真正的AD。而如果诊断错误或不完全时使用DMT药物，不仅不能获得疗效，还会面临很多不良反应问题。

因此，在进行AD诊断时，有条件的要纳入生物标记物。除了临床指标，若能加入脑脊液Aβ、Tau 等生物标记物，或PET影像，一方面能够确定患者的病理生理过程，另一方面，鉴于很多患者可能是混合性痴呆，尤其是高龄病人中，加入生物标志物能够让诊断更精准，后续的治疗和监测过程中也更加有目的性。另外，在使用Aβ治疗的患者中，还要注意检测是否携带APOE4基因型，不同的APOE基因型对Aβ单抗治疗的不良反应有所差异。

在符合DMT药物治疗指征的人群中，完善生物标志物检测可以指导更好地应用该药。如因存在禁忌或其他原因无法使用DMT药物，则应规范应用延缓病情进展的对症治疗药物。只有对不同患者采取个体化的精准诊断和治疗，才能使得患者获得最大化的获益。

AD给患者、家庭和社会都带来沉重的医疗和社会负担，国际上多年来为攻克AD的努力始终不辍，但成效甚微。尽管已经达成共识，AD是一种症状出现前数十年即可检测和管理的脑部疾病，但始终缺乏有力的武器。仑卡奈单抗的问世为AD治疗带来了曙光，我们期待其能够尽早进入中国，造福广大AD患者，同时也期待医患双方共同努力，积累中国的相关数据，同时推进生物标志物检测标准化进程，为更好地应用这一新药奠定基础。尽管曙光初现，但我们有信心大声地说，AD的DMT时代正在到来！