研究标题：PETRARCA研究——抗HER2 双靶妥妥组合联合FLOT方案在可切除HER2阳性食管胃腺癌治疗中的探索

摘要号：4502

帕妥珠单抗（作用HER2蛋白IV亚基）和曲妥珠单抗（作用HER2蛋白II亚基）联合应用通过作用于HER2蛋白胞外不同结构域而阻断同、异源二聚体形成，进而阻断其下游信号传导，抑制肿瘤细胞增殖，同时，二者的ADCC作用叠加，它们之间可以做到一定的协同作用。基于系列III期临床研究结果，妥妥双靶组合联合化疗在晚期乳腺癌一线治疗、早期乳腺癌的术后辅助和新辅助治疗等获批适应症，充分证实双靶治疗在 HER2 阳性乳腺癌全程管理中的重要性。双靶组合在HER2阳性胃癌治疗作用令人期待。

全球多中心Ⅲ期JACOB 研究纳入 780 例初治转移胃癌患者，随机接受帕妥珠单抗或安慰剂联合曲妥珠单抗+化疗（XP或PF），很遗憾研究结果阴性，首要研究终点OS 未达到统计学意义上的延长（ 17.5个月对14.2个月，P=0.057），但双靶治疗组看到 ORR 的进一步提高（56.7%对48.3%）和mPFS的改善趋势。基于双靶组合的高效性，开启了在局部晚期胃癌的探索之旅。2020年2月在临床肿瘤学杂志（J CLIN ONCOL）发表的TRAP研究是一项关于新辅助曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联合放化疗用于HER2阳性食管腺癌的Ⅱ期研究，40例患者接受标准放化疗（卡铂和紫杉醇）联合曲妥珠单抗和帕妥珠单抗，安全性良好，所有手术患者均达到R0切除， 13例（34%）获得病理学完全缓解，3年PFS率和OS率分别为72%和71%，相比历史对照有更佳疗效，提示双靶向联合放化疗新辅助治疗可行。

今年ASCO列入口头报告的PETRARCA研究是一项比较FLOT联合曲妥珠单抗和帕妥珠单抗与FLOT联合曲妥珠单抗围手术期治疗HER2阳性可切除食管胃腺癌患者的前瞻性随机对照II期临床研究。从设计上来看，无论针对乳腺癌还是胃癌的临床研究，已有的结果一致显示曲妥珠单抗与帕妥珠单抗的组合联合化疗带来高有效率或高pCR率，围术期FLOT方案已成为西方国家认可成为可切除食管胃腺癌的新标准治疗，理论上应该非常期待三药化疗加上妥妥靶向组合这一的高强度的全身治疗方案带来可切除食管胃腺癌预后的改善。81例患者入组，胃食管交界处肿瘤（GEJ）75%。小样本研究的初步结果显示满足首要研究终点病理学完全缓解率（pCR），FLOT联合双靶显著提高pCR（35% vs 12%，p=0.02），也观察到更高的淋巴结阴性率（68% vs 39%），提示较好的肿瘤退缩和降期。从治疗依从性角度来看，两组的术前治疗完成率（93% vs 90%）和R0切除率（90% vs 93%）都很高且相近。安全性来看，双靶治疗组患者腹泻和白细胞减少患者比例更高，但两组术后并发症和术后死亡率相似。从生存改善来看尚未看到明显优势，双靶治疗组mDFS 26个月，对照组mDFS尚未达到，24个月生存率分别为77%和84%。今年被ASCO列入口头报告的NRG Oncology/RTOG1010研究结果令人失望，显示围手术期放化疗联合曲妥珠单抗未能显著延长可切除HER2阳性食管/胃食管交界腺癌的总生存。

对于转移性HER2阳性胃癌，化疗联合曲妥珠单抗为标准治疗。对于非转移性HER2阳性胃癌患者，抗HER2辅助治疗价值目前没有定论，近几年开展的研究关注新辅助治疗的应用，但就目前陆续公布的研究的初步结果看来，无论单药曲妥珠单抗联合化疗，或在此基础上进一步联合放疗或者联合帕妥珠单抗的妥妥联合，可以看到近期有效率如pCR率的提高，然而，生存的改善似乎有限或未知，表明抗Her2治疗在早期胃癌的应用陷入困境与挑战。

在HER2阳性乳腺癌患者中此类治疗的成功尚未在胃癌患者中再现，提示不同瘤种之间HER2靶向治疗的抵抗机制不同。胃癌转移与非转移状态HER2靶向治疗生存获益可能不同，提示分子变化与转移性表型具有相关性，与转移相关的途径在原发肿瘤和转移灶之间存在不同，早期抗HER2治疗应用是否影响后续的分子耐药机制，或者妥妥联合是否会对耐药机制造成新的影响。

总结

就目前研究现状来看，临床实践不应该常规推荐抗HER2治疗用于HER2阳性胃癌的围手术期的治疗。借助目前已完成或在进行的研究，应结合患者肿瘤组织的基因高通量测序和液体活检等深入分析，有针对性地指导并优化后续临床研究的开展，确定可能受益于HER2靶向治疗的HER2驱动胃癌患者。

摘要号：4502

背景：围术期FLOT方案是可切除的食管胃腺癌（EGA）的标准疗法。本试验旨在研究曲妥珠单抗（tras）和帕妥珠单抗（per）联合FLOT方案在HER2阳性的可切除的食管胃腺癌患者中的治疗效果。

方法：PETRARCA是一项前瞻性、多中心、随机、研究者主导的Ⅱ/Ⅲ期临床试验。在这里我们汇报的是Ⅱ期临床试验的结果。本研究纳入的是HER2阳性的可切除的EGA患者（肿瘤分期为cT2及更高，或cN阳性）。患者按1:1的比例随机分入两组：A组：接受4个周期的术前和术后FLOT方案（多西他赛50mg/m²，奥沙利铂85mg/m²，亚叶酸钙200mg/m²，5-氟尿嘧啶2600mg/m²，每2周为1周期）；B组：在A组的基础上加用tras8/6mg/kg和per840mg治疗，每3周为1周期，之后再进行9个周期的tras和per治疗。Ⅱ期临床试验的主要研究终点是病理学完全缓解率（pCR）。重要的次要研究终点是DFS（无病缓解率），OS（总生存）和安全性。

结果：本试验提前结束且并未开展Ⅲ期临床试验。共有81例患者接受随机分组（A组41例，B组40例）。两组患者的基线特征均衡：全体患者中，男性占79%，中位年龄60岁，肿瘤分期cT3/T4占86%，cN阳性占85%，胃食管交界处肿瘤（GEJ）75%。93%的A组患者和90%的B组患者按计划完成了术前治疗。B组中有更多的患者接受了至少一次的剂量调整（A组44%，B组70%）。加用tras和per患者的pCR明显提高（A组12%，B组35%，p=0.02）。加用tras或per患者的病理学淋巴结转阴率也更高（A组39%，B组68%）。两组的R0切除率（A组90%，B组93%）和术后并发症比例（A组43%，B组44%）相似。此外，两组的内部死亡率一致（2.5%）。A组的中位DFS是26个月，而B组尚未得到DFS数据，风险比（HR）是0.58，p=0.14。中位随访时间是22个月，但未得到OS数据。A组的24个月内DFS和OS比例（95%CI）分别是54%（38%~71%）和77%（63%~90%），B组的24个月内DFS和OS比例（95%CI）分别是70%（55%~85%）和84%（72%~96%）。加用tras和per的患者发生的3级或更高级的不良事件更多（A组75%，B组85%），主要是腹泻（A组5%，B组41%）和白细胞减少（A组13%，B组23%）。

结论：Tras和per联合围术期FLOT方案治疗HER2阳性的可切除的EGA患者可以明显提高pCR和淋巴结转阴率，但出现腹泻和白细胞减少的比例也更高。