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发育性癫痫性脑病（DEE）是一类严重影响儿童神经系统发育的疾病，其特征为频繁的癫痫发作和严重的神经发育障碍。这类疾病不仅影响患儿的生活质量与身心健康，还给家庭和社会带来了沉重的负担。大多数DEE是由基因突变导致的，目前已发现了118个DEE相关的致病基因。然而，这些已知的致病基因仅能解释约30%的DEE患者，大部分患者的遗传病因仍不明确。
近日，广州医科大学附属第二医院廖卫平教授团队在癫痫领域国际期刊Epilepsia上发表了重要研究成果——“De novo SRCAP variants cause developmental and epileptic encephalopathy and the phenotypic spectrum”。这一研究发现了DEE和部分癫痫新的致病基因——SRCAP基因，并依据“基因依赖原理（GDP）”揭示了SRCAP基因表型谱的构成及表型和预后差异的机制。
SRCAP基因编码一种腺嘌呤核苷三磷酸（ATP）依赖性染色质重塑因子，作为SRCAP染色质重塑复合物的核心催化亚基参与基因表达的调控，在神经发育中发挥重要作用。很多编码染色质重塑复合物组分的基因已经被证实是神经发育障碍和癫痫的致病基因，包括ARID1B、SMARCA2、CHD2等。
廖卫平教授团队近期的研究也证实了SRCAP基因的旁系同源基因EP400与癫痫和神经发育障碍有关。既往研究显示，SRCAP的截短变异与常染色体显性遗传性Floating-Harbor综合征（FLHS）和发育迟缓-张力低下-肌肉骨骼缺陷-行为异常（DEHMBA）有关，均为多系统发育障碍综合征，少部分患者可伴有癫痫发作。然而，SRCAP未发现与DEE有关
本研究在中国癫痫基因1.0队列中，发现了11例携带有SRCAP变异的癫痫患者，其中5例患者被诊断为DEE，携带的SRCAP变异均为新生杂合变异，包括3个截短变异和2个错义变异；其余6例为严重程度不一的部分性癫痫患者，携带的SRCAP变异为复合杂合或纯合变异。研究从变异起源、变异类型、疏水性改变、氢键改变以及蛋白稳定性五个方面证实患者癫痫表型的严重程度及预后与SRCAP基因变异的损害程度相关。
临床上，一些基因变异可导致难治性的DEE，且病情具有进行性的特点；而一些基因变异可导致自限性的癫痫。本研究还发现发育依赖的神经元特异性表达模式（DENS）是决定癫痫是否难治或预后的重要因素之一。
研究团队此前已发现EP400是癫痫合并神经发育障碍的新致病基因，其癫痫具有发作频率低、非进展性且对抗癫痫发作药物反应良好等特点，与本研究中SRCAP基因变异导致严重的癫痫脑病和难治性癫痫不同。EP400是SRCAP的旁系同源基因，两者在结构、功能和表达特征方面均较相似；但通过分析不同脑发育时期基因表达及单细胞转录图谱发现，SRCAP基因在发育中的大脑具有更高的整体表达水平，以及在早期和成熟期均主要表达在抑制性神经元, 而EP400基因在早期主要表达在抑制性神经元，在成熟期则主要表达在兴奋性神经元。这种发育依赖的神经元特异性表达模式的差异阐明了旁系同源基因表型异质性与临床预后差异的内在原因，揭示了DEE和难治性癫痫形成的新机制，对相关遗传性神经系统疾病的精准预后评估与临床管理具有重要指导意义。
来源 广医二院
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