SARD-ILD约占所有ILD的20%^[1]，可继发于类风湿关节炎（RA）、原发性干燥综合征（pSS）、系统性硬化症（SSc）、多发性肌炎/皮肌炎等多种自身免疫性疾病，显著增加患者死亡风险^[4]。以RA-ILD为例，其已成为RA患者的第二大死亡原因，可使死亡率增加2~10倍^[5]。与RA-ILD进展及高死亡率相关的因素包括：普通型间质性肺炎（UIP）模式、男性、年龄>60岁、吸烟、低FVC和/或一氧化碳弥散量（DLco）、高CT受累范围、延迟诊断、持续升高的C反应蛋白（CRP）及涎液化糖链抗原-6（KL-6）水平等^[5]。

PPF是除特发性肺纤维化（IPF）以外，其他具有进展性纤维化ILD的临床过程^[3]。多种类型的ILD均可演变为PPF，其中SARD-ILD是重要病因之一^[6]。男性、高龄( >60 岁)、吸烟史则与SARDILD向PPF进展风险增加相关^[7]。

在治疗方面，国内外指南强调，SARD-ILD的治疗需多学科团队共同制定方案，包括使用免疫抑制治疗和抗纤维化药物延缓疾病进展，并结合氧疗、肺康复等措施管理症状（如改善运动耐量）^[1,8]。那米司特是一种口服高选择性磷酸二酯酶4B（PDE4B）抑制剂，通过升高细胞内环磷酸腺苷（cAMP）水平，发挥抗纤维化、免疫调节及血管保护等多重作用，且因靶点选择性高，可降低胃肠道副作用^[9-11]。该药已在我国先后获批用于特发性肺纤维化（IPF）和PPF，为相关患者提供了全新的治疗选择。

1. 患者基线特征

研究纳入325名SARD-ILD患者（安慰剂组100人，那米司特9 mg bid组112人，18 mg bid组113人）。基线时，34.2%的患者使用尼达尼布，55.1%使用除泼尼松外的免疫调节剂（最常用甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、羟氯喹），17.8%两者联用。

表1 FIBRONEER-ILD研究SARD-ILD亚组患者基线特征

2. 与安慰剂相比，那米司特18mg bid组可多保留42.2 mL的FVC

在所有SARD-ILD患者中，第52周时FVC（mL）的变化为（调整后均值±SE）：安慰剂组为-107.1±25.0，那米司特9 mg bid组为-61.2±23.3（与安慰剂组的差异为45.9 mL [95% CI: -20.8–112.6]），那米司特18 mg bid组为-64.9±23.5（与安慰剂组的差异为42.2 mL [95% CI: -24.9–109.3]）（图1）。

那米司特组与安慰剂组的FVC曲线早期即出现分离。第52周时，FVC达到稳定或改善的患者比例分别为：安慰剂组32%，那米司特9 mg bid组43%，那米司特18 mg bid组40%。

图1. 那米司特延缓SARD-ILD人群FVC下降

3. 与安慰剂组相比，那米司特18mg bid组在降低ILD首次急性加重、呼吸原因住院、死亡发生率等多个方面均有显著获益

ILD首次急性加重/呼吸原因住院/死亡发生率复合风险：安慰剂组33.0%，那米司特9 mg bid组24.1%，18 mg bid组24.8%。与安慰剂组相比，那米司特18 mg bid组风险降低44%（HR 0.56，95%CI[0.33-0.94]），差异显著；9 mg bid组降低34%（HR 0.66, 95%CI[0.40-1.10]），提示那米司特18mg bid在降低复合风险方面给患者带来更显著获益。

ILD急性加重或死亡风险：与安慰剂组相比，那米司特9 mg bid组降低49%（HR 0.51，95%CI[0.26-0.99]），18 mg bid组降低59%（HR 0.41，95%CI[0.21-0.82]），均差异显著， 18mg bid组相较于9mg bid组降低幅度更高。

呼吸原因住院或死亡风险：与安慰剂组相比，那米司特18 mg bid组降低52%（HR 0.48，95%CI[0.27-0.84]），差异显著；9 mg bid组降低38%（HR 0.62，95%CI[0.36-1.05]），提示那米司特18mg bid组在降低呼吸原因住院或死亡风险方面有更显著获益。

死亡事件：安慰剂组16.0%，那米司特9 mg bid组7.1%，18 mg bid组6.2%。与安慰剂组相比，18 mg bid组风险降低72%（HR 0.28，95%CI[0.11-0.69]），9 mg bid组降低60%（HR 0.40，95%CI[0.17-0.94]），均差异显著，但18mg bid组相较于9mg bid组降低幅度更高。大多数死亡与呼吸相关。

图2. 那米司特降低SARD-ILD人群次要终点事件发生风险

4. 无论是否使用免疫调节药物，那米司特18mg bid组的FVC下降幅度均小于安慰剂组

无论基线时是否使用免疫调节药物，那米司特组的FVC下降幅度均小于安慰剂组。

未使用免疫调节药物者（第52周FVC变化，调整后均值）：安慰剂组-92.8 mL，那米司特9 mg bid组-81.0 mL，18 mg bid组-69.0 mL。使用免疫调节药物者：安慰剂组-113.6 mL，那米司特9 mg bid组-44.7 mL，18 mg bid组 -58.9 mL。

那米司特减缓FVC下降的效果在各亚组中一致（交互P值：9 mg bid组为0.39，18 mg bid组为0.64）。对复合终点（ILD急性加重/呼吸住院/死亡）的效应也一致（交互P值：9 mg bid组为0.73，18 mg bid组为0.34）。

图3. 根据基线是否使用免疫调节药物分层，比较那米司特与安慰剂在第52周的FVC变化

图4. 根据基线是否使用免疫调节药物分层，比较那米司特与安慰剂组至最终数据库锁定时ILD急性加重/因呼吸原因住院/死亡的复合终点风险

5. 那米司特组减缓FVC下降的效果不受HRCT图像特征及尼达尼布使用情况的影响

与安慰剂组相比，那米司特组在减缓FVC下降以及改善复合终点（ILD首次急性加重、因呼吸原因住院或死亡的时间）方面的效应，在基于HRCT模式及基线是否使用尼达尼布的各亚组中均保持一致。

图5. 根据基线是否使用尼达尼布分层，三组在第52周的FVC变化

6. 整个随访期间，那米司特组耐受性与安全性良好，与整体人群一致

那米司特组与安慰剂组的不良事件总发生率和停药率相似。最常见不良事件为腹泻，那米司特联用免疫调节剂未增加上呼吸道感染、肺炎或脓毒症风险。

表2.根据基线时是否使用免疫调节药物分层的不良事件发生情况