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优化治疗策略，改善生存获益

2021-06-24作者：CMT快讯资讯

消化系统肿瘤非原创

新型小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）瑞戈非尼于自2017年在我国获批上市以来，已经在转移性结直肠癌（mCRC）、胃肠道间质瘤（GIST）、肝细胞癌（HCC）等多种恶性肿瘤治疗中展示出显著临床获益，并被纳入中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌（CRC）、肝癌治疗指南。其中CRC是我国发病率较高的肿瘤之一，多数CRC患者在就诊时就已经处于中晚期，化疗在晚期CRC的疗效有限。可喜的是靶向药物在该领域不断取得进步，为延长CRC患者的总生存期（OS）、提高患者生存质量带来了希望。

随着TKI类药物在临床应用的日益广泛，寻求最佳的个体化精准用药模式也逐步成为临床研究的热点。本报特别采访了上海交通大学附属新华医院王健东教授，旨在为广大临床医生分享CRC诊疗经验。

王健东教授介绍，我国结直肠癌患者5年生存率逐年提高，晚期患者生存期不断延长，越来越多患者需要进行三线及三线以后的治疗。目前晚期转移性结直肠癌（mCRC）三线治疗选择较多，但抗血管生成治疗是重要的治疗策略，持续抗血管生成治疗非常必要。在众多三线治疗方案中，瑞戈非尼循证证据充分。CONCUR研究证实，相比于安慰剂，瑞戈非尼可使难治性mCRC患者的死亡风险下降45%。尽管如此，单药抗血管生成治疗的疗效仍不能达到临床期待的效果。在晚期结直肠癌患者中，95%为MSS型。为了进一步提高疗效，抗血管生成联合免疫治疗也是目前临床探索的热点。瑞戈非尼具有调节肿瘤免疫微环境的作用，其可解除肿瘤相关巨噬细胞（TAM）、调节性T细胞（Tregs）对杀伤性T细胞的抑制，并能抑制表达Tie-2的单核/巨噬细胞(TEM)，与免疫检查点抑制剂联合应用，可协同增效。在REGONIVO研究中，瑞戈非尼联合纳武利尤单抗治疗晚期结直肠癌获得了7.9个月的中位无进展生存期（mPFS），客观缓解率（ORR）达到36%。此外，在中国人群中开展的REGOTORI研究发现，瑞戈非尼联合特瑞普利单抗治疗难治性mCRC，获得了2.6个月的mPFS，中位总生存期（mOS）也达到15.5个月。在安全性方面，瑞戈非尼治疗相关的不良事件以手足皮肤反应最为多见，且多为1~2级。此外，瑞戈非尼不良反应主要发生在治疗的前4周，随着治疗周期延长，不良事件发生率下降，患者耐受性增强。在治疗过程中，早期发生的手足皮肤反应与更好的OS相关。

瑞戈非尼具有抗肿瘤血管生成、抗肿瘤细胞增殖的作用。不良反应主要是手足皮肤反应、蛋白尿、高血压等，大多不良反应通过科学管理可控。瑞戈非尼相关不良反应主要是发生在治疗早期，通过临床观察不难发现，不良反应通常在第一个周期发生频率最高、程度最严重，可通过调整用药剂量等方式对患者进行管理，瑞戈非尼的用药剂量逐渐趋于稳定，患者对不良反应也逐步耐受。此外，CORRECT研究是瑞戈非尼的全球关键研究，入组760例标准治疗失败的mCRC患者，按2:1随机进入瑞戈非尼组和安慰剂组，两组均接受最佳支持治疗（BSC），研究结果展现了瑞戈非尼用于晚期CRC三线治疗可带来明确的生存获益。一项日本瑞戈非尼上市后监测（PMS）研究结果提示，mCRC患者的OS与早期出现手足皮肤反应有关，120 mg/d剂量方案可能降低手足皮肤反应和肝功能损伤的发生率，与≤120 mg/d起始剂量相比，160 mg/d的起始剂量有更高手足皮肤反应和肝功能损伤[9]。回顾第三军医大学发起一项荟萃分析，结果也提示了起始剂量160 mg/d可能是瑞戈非尼不良反应的主要危险因素。

本文由王健东教授审校

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