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笃行致远，惟实励新，中国医学论坛报特邀北京大学肿瘤医院王维虎教授团队共同打造“放眼看前沿”专题栏目，与肿瘤领域医生分享放疗领域前沿进展。专栏内容于中国医学论坛报今日肿瘤微信公众平台、壹生APP实时更新，期待您的持续关注与传播！
头颈部肿瘤患者保护吞咽功能的优化调强放疗对比标准调强放疗的多中心、Ⅲ期随机对照研究-DARS研究
根治性放化疗是大多数新诊断的口咽癌或下咽癌患者的主要治疗方式。吞咽功能障碍是咽部肿瘤放疗后常见的晚期毒副反应之一。研究表明，头颈部肿瘤患者放疗过程中咽部肌肉受到高剂量照射与放疗后的吞咽功能受损有关。因此，本研究旨在探索保护吞咽功能的优化调强放疗（Dysphagia-optimised intensity-modulated radiotherapy，DO-IMRT）相较于标准调强放疗（IMRT）是否可以通过减少咽部肌肉的受照剂量达到保护吞咽功能的目的。
本研究是一项在爱尔兰和英国22个放疗中心开展的平行、III期随机对照研究。
①年龄18岁及以上；②经活检病理证实的Ⅰ~ⅣB期（T1~4, N0~3, M0）口咽或下咽鳞癌；③适合行根治性放化疗；④WHO功能状态评分为0或1分；⑤双侧颈部均需照射。
①既往接受过头颈部的放疗或大手术；②目前或既往行气管造口术；③肿瘤累及咽后壁、环后区或存在咽后淋巴结转移；④先前存在的、与肿瘤无关的吞咽功能障碍。
将入组患者1︰1随机分配至DO-IMRT组或标准IMRT组，根据研究中心、诱导和同步化疗方式、肿瘤类型、AJCC分期进行分层。高剂量临床靶区（CTV）即CTV 65 Gy由原发肿瘤和转移淋巴结外扩10 mm形成，第二临床靶区（CTV 54 Gy）选择性包括潜在高风险的淋巴引流区和原发灶所在咽部亚区的剩余区域，放疗分割次数为30次。基于MRI，研究者分别勾画两个危及器官：上、中咽缩肌，和下咽缩肌。对于DO-IMRT组，研究要求对上述危及器官中与CTV 65 Gy不重叠的部分进行限量：平均剂量低于50 Gy。同步化疗方案采用顺铂100 mg/m2（存在顺铂禁忌时换用卡铂，剂量为AUC=5），每四周为1周期，共计2周期。
主要研究终点为放疗后12个月患者报告的MD安德森吞咽困难量表（MDADI）的综合评分。
患者报告的次要研究终点包括MDADI子量表评分、直到放疗后24个月的MDADI评分纵向变化、华盛顿大学生活质量调查表（UW-QoL）评分。医生报告的次要终点为基于头颈部肿瘤功能状态量表（PSS-HN)评估的、关于言语和吞咽功能的评分。其他次要终点包括毒副反应、饲管状态、肿瘤局部和区域控制率、手术率（定义为放疗后接受包括颈清扫在内的手术治疗的患者比例）、肿瘤复发的部位和时间、总生存率。
2016年6月24日至2018年4月27日，研究共入组112例患者，每组各56例。110/112（98%）例患者按计划完成了放疗，100/112（89%）例患者接受了同步化疗。
DO-IMRT组上、中咽缩肌的平均剂量中位值为49.7 Gy（IQR：49.4~49.9），而标准IMRT组该中位值为57.2 Gy（IQR：56.3~58.3）（P<0.0001）。DO-IMRT组下咽缩肌的平均剂量中位值为28.4 Gy（IQR：21.3~37.4），同样显著低于标准IMRT组的49.8 Gy（IQR：47.1~52.4；P<0.0001）。
主要研究终点方面，中位随访时间为39.5个月（IQR：37.8~50.0）。12个月时，DO-IMRT组患者的MDADI综合评分显着高于标准IMRT组患者[平均分77.7分对70.6分，平均相差7.2分（95%CI：0.4~13.9）；P=0.037]（表1）。经过基线评分和临床平衡因素校正后平均相差达到9.8分（95%CI：3.5~16.0；P=0.003）（表1）。
表1 MDADI综合评分
MDADI综合评分的纵向变化如图1。基于两组的基线评分，组间的差异持续到放疗后24个月。放疗后12个月时，DO-IMRT组与标准IMRT组在MDADI总体状况、情感、功能及生理等四个子量表评分中的差异均未达到统计学意义。
图1各治疗组的MDADI综合评分
DO-IMRT组的UW-QoL各维度评分普遍高于标准IMRT组（表2）。
表2UW-QoL各维度评分
放疗后12个月，DO-IMRT组中PSS-HN饮食正常性子量表评分≥90分和饮食公共性子量表评分≥75分的患者比例均高于标准IMRT组（62%对45%，85%对75%）。
最常见的3~4级晚期毒副反应是听力下降（DO-IMRT组对标准IMRT组：16%对13%）、口干（5%对15%）和吞咽困难（5%对15%）。
12个月时，两组置入饲管的患者比例无显著差异。
全组局部复发4例（每组各2例），均在原发部位；无患者出现区域复发；5例患者出现远处转移（DO-IMRT组3例，标准IMRT组2例）。8例患者（均为标准IMRT组）在放疗结束后接受了手术。DO-IMRT组和标准IMRT组的总生存率分别为91.1%和89.3%（P=0.69）。
DARS研究是第一项评估DO-IMRT对患者报告的吞咽功能影响的Ⅲ期随机研究。本研究以MDADI综合评分作为主要研究终点，发现采用DO-IMRT技术保护咽缩肌，显著提高了放疗后1年及之后的MDADI综合评分。尽管1年MDADI综合评分的组间差异为7.2分，低于研究设定的10分，但既往也有研究认为小于10分的组间差异仍具有临床意义。校正后组间差异达到9.8分，而其他次要终点结果也显示DO-IMRT技术能够有效保护吞咽功能而不增加复发风险。
既往仅有两项小样本、非随机、Ⅱ期研究报道DO-IMRT显著降低咽部肌肉的受照剂量并有效保护患者的吞咽功能，但由于缺乏对照组，因此无法得出可靠结论。本项Ⅲ期随机对照研究进一步证实了上述结论。
本研究的局限性包括：观察时间尚短（仅2年）；入组患者绝大多数为HPV阳性口咽癌，对其他头颈部肿瘤不一定具有普适性；靶区范围缩小可能增加肿瘤复发风险。
与标准IMRT相比，保护吞咽功能的优化IMRT可改善患者报告的吞咽功能。保护吞咽功能的优化IMRT应作为一种标准治疗手段应用于接受放疗的咽部肿瘤患者。
文章解读：北京大学肿瘤医院 王泽坤
内容审核：北京大学肿瘤医院 刘伟欣
通讯员：北京大学肿瘤医院 滕悦
吞咽功能障碍是头颈部肿瘤患者放疗后常见的晚期毒副反应，严重影响患者的生活质量。文献报道由吞咽功能障碍引起的误吸发生率高达30%~62%。尽管有研究认为预防性吞咽功能训练有助于改善放疗后的吞咽功能，但尚存在争议。近年来，IMRT技术下的器官保护成为头颈部肿瘤研究的热点，为减少放疗对吞咽功能的影响，有必要在精准放疗时代对吞咽功能相关的危及器官设置更合理的剂量限制条件。
本研究是首个比较DO-IMRT和标准IMRT对吞咽功能影响的多中心、Ⅲ期随机对照临床研究。DO-IMRT技术是通过限制CTV 65 Gy外咽缩肌受照剂量来达到保护吞咽功能的目的。本研究结果显示，DO-IMRT组放疗后12个月的MDADI综合评分显著高于标准IMRT组，这提示DO-IMRT能够更好地保护头颈部肿瘤患者放疗后的吞咽功能。在本研究中，包括UW-QoL评分在内的其他次要研究终点也支持上述结论。与其他限制全部咽缩肌平均剂量的研究不同，本研究仅对CTV 65 Gy外的咽缩肌加以剂量限制，因此，并未增加局部复发风险。
而且，本研究终点同时采用患者报告的结局和医生报告的结局，治疗选择上对患者和言语治疗师均采用盲法，因此，研究结论的可靠性更强，更具有临床推广价值。当然，该研究仍需更长时间的随访；同时考虑到入组患者多数为口咽癌，该技术运用到临床实际时需选择特定人群。此外，我们目前尚不清楚从DO-IMRT中获益的最佳人群、维持吞咽功能最重要的咽缩肌亚结构或亚单位以及最佳的耐受剂量，这些方面仍需进一步研究。
肖绍文 教授
北京大学肿瘤医院 主任医师 研究生导师
北京大学放射肿瘤学系委员兼秘书，北京大学肿瘤医院放疗教研室副主任
CSCO理事、热疗专委会候任主任委员；
CSCO鼻咽癌专家委员会常务委员；
中国健康促进基金会头颈肿瘤专家委员会主任委员；
亚洲热疗学会理事；
中日医学科技交流协会常务理事；
中日医学科技交流协会热疗专业委员会主任委员；
中华医学会放疗分会热疗学组副组长、儿童肿瘤放疗学组委员；
中国医师协会放疗分会热疗专业委员会副主任委员；
中国热疗科技创新联盟专家委员会副主任委员；
中国民族卫生协会专家委员会副主任委员；
中美肿瘤协会（SACA）常务委员
国家肿瘤微创治疗联盟头颈专业委员会常务委员
中国医促会鼻咽癌专委会常务委员
中国抗癌协会鼻咽癌专业委员会委员
中国生物化学与分子生物学学会临床专业委员会委员；
全球华人医师协会放疗协作组执行委员；
中国医药教育协会头颈肿瘤专业委员会委员；
北京癌症防治学会理事、热疗专业委员会主任委员；
北京医学奖励基金会肿瘤MDT专委会常委；
北京癌症防治学会头颈黑色素瘤专委会常务委员等
王维虎 教授
博士、博士后导师
北京大学肿瘤医院 放疗科主任
主编《中国原发性肝细胞癌放射治疗指南》
主编《消化、头颈、胸部肿瘤放疗规范和靶区定义》系列丛书
中国医师协会放射肿瘤治疗医师分会 常委
中国医师协会放射肿瘤治疗医师分会肝癌放疗学组 组长
中华医学会放射肿瘤治疗学分会 全国委员
中华医学会放射肿瘤治疗学分会肝癌放疗学组 副组长
北京医学会放射肿瘤治疗学分会 候任主任委员
北京医师协会放射治疗专科医师（技师）分会 副会长
北京癌症防治学会消化道肿瘤放疗专业委员会 主任委员
获中华医学科技二等奖和北京市科学技术三等奖
在《癌细胞》(Cancer Cell)、《美国医学会·外科学》（JAMA Surgery）、《肝病学》（Hepatology）等发表论文100余篇
团队介绍
北京大学肿瘤医院放射治疗科多年来一直致力于肿瘤的规范化诊治，个体化放疗及多学科综合治疗等。科室以“团结创新，至仁至精”为科训，通过具体项目带领全科进步，借助规范提升临床和科研水平，并努力实现肿瘤领域引领和示范作用。团队年收治新患者约5000例，正在进行的临床试验50余项，在研各类课题24项，在《美国医学会杂志·外科学》（JAMA Surgery）、《柳叶刀·肿瘤学》（Lancet Oncol）、《肝病学》（Hepatology）、《国际放射肿瘤学·生物学·物理学杂志》（IJROBP）、《放射治疗学及肿瘤学》（Radiother Oncol）等期刊上发表科学论文多篇，并主编了《恶性肿瘤放疗规范和靶区定义》系列丛书。
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