杨慧波1 李梦婷2 姚丹丹3 方舒萍4 张晓良2 孙 丽1 李作林2

DOI：10.3969/j.issn.1006-298X.2025.06.002

［基金项目］国家自然科学基金(82570816);江苏省自然科学基金优秀青年基金(BK20240212)

[作者单位]1 盱眙县人民医院肾内科(淮安,211700);2东南大学附属中大医院肾内科;3青岛市城阳区人民医院肾内科;4南京市溧水区人民医院肾内科

［通信作者］李作林(E-mail:zuolin_li1990@126.com)

摘 要 目的:探讨罗沙司他对钙磷代谢的影响,为临床诊疗提供理论依据。 方法:本研究为多中心横断面研究,纳入2025年1月至3月四家三级医院的血液净化中心1 573例维持性血液透析患者,分为罗沙司他组(n=312)与红细胞生成刺激剂(ESA)组(n=1 261)。收集患者的一般临床特征及实验室指标。使用Mann-Whitney检验和多元回归分析探讨罗沙司他对钙磷代谢的影响。 结果:与ESA组相比较,罗沙司他组患者年龄较小(P=0.004)、透析龄较短(P<0.000 1),干体重较重(P<0.000 1),血清白蛋白较低(P=0.007),低密度脂蛋白较低(P=0.003),磷结合剂使用比例较低(P<0.000 1),总铁结合力较高(P<0.000 1),促红细胞生成素(EPO)较低(P<0.000 1)。两组在性别、透析通路类型、透析频率、铁剂、钙剂、西那卡塞使用比例、血红蛋白和铁蛋白水平均无统计学差异。进一步分析显示,罗沙司他治疗组的血钙水平 [2.21 (2.07, 2.35) mmol/L vs 2.24 (2.08, 2.39) mmol/L,P=0.031]和全段甲状旁腺激素(iPTH)[252 (129, 459) pg/mL vs 299 (171, 503) pg/mL,P=0.022]低于ESA组,而两组血磷水平无统计学差异 [1.94 (1.55, 2.38) mmol/L vs 1.85 (1.49, 2.34) mmol/L,P=0.164]。多元回归分析结果显示,罗沙司他是影响血钙(β= -0.048 1, 95%CI -0.093 7 ～ -0.002 5, P=0.039)和血iPTH(β=-64.850 0, 95%CI -126.000 0 ～ -3.699 0, P=0.038)的独立因素。 结论:在维持性血液透析患者中,罗沙司他使用与较低的血钙和iPTH水平相关。

关键词 维持性血液透析 罗沙司他 钙磷代谢 继发性甲状旁腺功能亢进

Roxadustat on calcium and phosphorus metabolism in maintenance hemodialysis patients: a multicenter cross-sectional study

YANG Huibo1, LI Mengting2, YAO Dandan3, FANG Shuping4, ZHANG Xiaoliang2, SUN Li1, LI Zuolin2

1Department of Nephrology,  Xuyi County People’s Hospital,  Huai’an 211700,  China

2Department of Nephrology, The Affiliated Zhongda Hospital of Southeast University,  Nanjing 210009, China

3Department of Nephrology, Chengyang District People’s Hospital of Qingdao,  Qingdao 266109, China

4Department of Nephrology, Lishui District People’s Hospital of Nanjing,  Nanjing 211200, China

Corresponding author：(E-mail:zuolin_li1990@126.com)

ABSTRACT Objective:This study aimed to investigate the effects of roxadustat on calcium and phosphorus metabolism, providing certain theoretical basis for clinical diagnosis and treatment.Methodology:In this multicenter cross-sectional study, 1 573 maintenance hemodialysis patients from four tertiary hospitals were enrolled between January and March 2025. Participants were divided into roxadustat group (n=312) and erythropoiesis-stimulating agent (ESA) group (n=1 261). Demographic characteristics and laboratory parameters were collected. Mann-Whitney tests and Multiple linear regression were used to analyze roxadustat’s effects on calcium-phosphorus metabolism.Results:Compared to the ESA group, patients in the roxadustat group were younger [56.0 (47.0, 65.0) yearsvs59.0 (50.0, 68.0) years,P=0.004], had a shorter dialysis vintage [38.0 (10.8, 98.0) monthsvs57.0 (24.0, 107.0) months,P<0.000 1], a higher dry weight [64.8 (56.0, 73.5) kgvs62.0 (53.5, 70.9) kg,P<0.000 1], a lower serum albumin level [40.0 (36.4, 42.4) g/Lvs40.7 (37.4, 43.2) g/L,P=0.007], a lower low-density lipoprotein level [2.1 (1.5, 2.7) mmol/Lvs2.3 (1.8, 2.8) mmol/L,P=0.003], a lower proportion of phosphate binder use [51.3%vs63.8%,P<0.000 1], a higher total iron-binding capacity [55.6 (46.9, 62.9) μmol/Lvs50.0 (43.0, 57.6) μmol/L,P<0.000 1], and a lower EPO level [9.5 (5.2, 17.2) mIU/mLvs17.0 (7.2, 54.2) mIU/mL,P<0.000 1]. There were no significant differences between the two groups in terms of gender distribution, type of dialysis access, dialysis schedule, proportion of iron use, calcium-based agents, and cinacalcet, as well as hemoglobin level, or ferritin level (allP>0.05). Further analysis revealed that the roxadustat treatment group had lower blood calcium levels [2.21 (2.07, 2.35) mmol/Lvs2.24 (2.08, 2.39) mmol/L,P=0.031] and intact parathyroid hormone (iPTH) levels [252 (129, 459) pg/mLvs299 (171, 503) pg/mL,P=0.022] compared to the ESA group, while there was no difference in blood phosphorus levels between the two groups [1.94 (1.55, 2.38) mmol/Lvs1.85 (1.49, 2.34) mmol/L,P=0.164]. Multiple regression analysis showed that roxadustat was an independent influencing factor for serum calcium (β = -0.048 1, 95%CI -0.093 7～-0.002 5,P=0.039) and iPTH (β=-64.850 0, 95%CI -126.00 0～-3.699 0,P=0.038) levels.Conclusion:In maintenance hemodialysis patients, the use of roxadustat is associated with lower serum calcium and iPTH levels.

Key words maintenance hemodialysis Roxadustat calcium-phosphorus metabolism secondary hyperparathyroidism

慢性肾脏病(CKD)已成为重要的公共卫生问题[1]。肾性贫血是CKD患者常见并发症,与CKD患者的预后不良密切相关。临床上,罗沙司他已成为治疗CKD贫血的核心药物[2]。研究显示,罗沙司他依赖活化低氧诱导因子1(HIF-1)发挥药理作用。HIF-1是具有转录活性的核蛋白,具有相当广泛的靶基因谱,包括与缺氧适应、能量代谢、炎症反应及肿瘤生长等相关的近100种靶基因。

钙磷代谢紊乱是CKD患者的重要临床特征,表现为高磷、低钙和继发性全段甲状旁腺激素(iPTH)水平升高[3-4],患者发生血管钙化的风险增加。既往有研究显示,HIF-1通路在磷酸盐诱导的血管平滑肌细胞钙化中发挥至关重要的作用[5]。但罗沙司他治疗后对CKD患者钙磷代谢的影响仍不明确。因此,本研究拟探讨罗沙司他治疗对CKD患者钙磷代谢的影响,为临床诊疗提供一定的理论依据。

对象和方法

研究对象 本研究纳入2025年1月至3月东南大学附属中大医院、盱眙县人民医院、青岛市城阳区人民医院和南京市溧水区人民医院四家医院血液透析中心的维持性血液透析患者共1 573例。根据患者使用贫血药物分为红细胞生成刺激剂(ESA)组和罗沙司他组。

研究方法 本研究为多中心横断面研究。纳入标准:(1)年龄≥18岁;(2)诊断为终末期肾病并接受维持性血液透析治疗≥3 个月;(3)使用罗沙司他或ESA治疗贫血≥3 个月;(4)临床资料完整。排除标准:(1)合并活动性感染、恶性肿瘤、严重肝功能障碍或近期重大手术;(2)妊娠或哺乳期妇女;(3)3个月内有输血史。 本研究经东南大学附属中大医院伦理委员会(批件号:2017ZDSYLL107-Y02),盱眙县人民医院伦理委员会(批件号:LLSC2019-65),城阳区人民医院伦理委员会(批件号:2024040304)和溧水区人民医院伦理委员会(批件号:2024090912)批准。

资料收集 血液样本采集均在透析前进行,以规避ESA用药时间对血液促红细胞生成素(EPO)波峰波谷的影响。通过调取患者的电子病历,收集患者的一般临床特征及实验室指标,包括人口学特征(年龄、性别和透析龄),合并用药,以及最近一次化验结果,包括血钙、血磷、iPTH、血红蛋白、总铁结合力、铁蛋白、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、C反应蛋白(CRP)和纤维蛋白原等。

用药方案 本研究中ESA组为短效重组人促红细胞生成素(rhEPO),常规治疗剂量为150 IU/(kg·周),分3次静脉注射,并根据患者血红蛋白水平及体重调整。罗沙司他常规剂量为100 mg/次或120 mg/次,3次/周口服,并根据患者血红蛋白变化及体重调整。

统计学方法 对所有连续变量进行《Shapiro-Wilk》正态性检验,结果显示变量均呈非正态分布,故统一采用中位数(四分位间距)进行描述。采用Mann-Whitney检验、卡方检验、Fisher精确检验评估两组相关指标的统计学意义。采用多元回归分析,将性别、年龄、透析龄、干体重、血清白蛋白、低密度脂蛋白、铁蛋白、磷结合剂等作为协变量,观察β(group)的P值,明确罗沙司他是否为钙磷代谢的独立影响因素。分析使用GraphPad Prism10.6。P<0.05为差异具有统计学意义。

结 果

一般情况 本研究纳入东南大学附属中大医院601例;盱眙县人民医院414例;青岛市城阳区人民医院169例;溧水区人民医院389例,其中男性952例(60.5%),年龄21～93岁,透析龄3～415月(表1)。

表1   两组患者的一般临床特征比较

与ESA组相比,罗沙司他组患者年龄较小[56.0 (47.0, 65.0) 岁 vs59.0 (50.0, 68.0)岁,P=0.004]、透析龄较短[38.0 (10.8, 98.0)月vs57.0 (24.0, 107.0)月,P<0.0001],干体重较重[64.8 (56.0, 73.5) kgvs62.0 (53.5, 70.9) kg,P<0.0001],平均红细胞体积较低[91.5 (85.3, 95.4) flvs92.4 (87.3, 96.5) fl,P=0.020],平均红细胞血红蛋白量较高[31.2 (29.6, 32.6)pgvs30.7 (29.2, 32.1) pg,P=0.005],血清白蛋白较低[40.0 (36.4, 42.4) g/Lvs40.7 (37.4, 43.2) g/L,P=0.007],低密度脂蛋白较低[2.1 (1.5, 2.7) mmol/Lvs2.3 (1.8, 2.8) mmol/L,P=0.003],磷结合剂使用比例较低[51.3%vs63.8%,P<0.000 1],总铁结合力较高[55.6 (46.9, 62.9) μmol/vs50.0(43.0, 57.6) μmol/L,P<0.0001],EPO较低[9.5 (5.2, 17.2) mIU/mLvs17.0 (7.2, 54.2) mIU/mL,P<0.0001]。罗沙司他治疗的比例不同医院之间有显著差异(P<0.0001)。两组在性别分布、透析通路类型、透析频率、铁剂、钙剂、西那卡塞使用比例以及血红蛋白和铁蛋白水平无统计学差异(表2)。

表2  两组患者的实验室指标比较

ESA:红细胞生成刺激剂;Kt/V:尿素清除指数;#仅指非含钙磷结合剂

罗沙司他对钙磷代谢的影响 罗沙司他治疗组的血钙水平 [2.21 (2.07, 2.35) mmol/L vs 2.24 (2.08, 2.39) mmol/L,P=0.031]低于ESA组。两组的血磷水平无统计学差异 [1.94 (1.55, 2.38) mmol/L vs 1.85 (1.49, 2.34) mmol/L,P=0.164](图1A、B)。

图1   罗沙司他对钙磷代谢和iPTH的影响

ESA:红细胞生成刺激剂;iPTH:全段甲状旁腺激素;A:两组患者的血钙水平;B:两组患者的血磷水平; C:两组患者的血iPTH水平

罗沙司他对iPTH的影响 罗沙司他治疗组iPTH水平 [252 (129, 459) pg/mL vs 299 (171, 503) pg/mL,P =0.022]低于ESA组(图1C)。

回归分析 多元线性回归分析显示,在校正了性别、年龄、透析龄、干体重、血清白蛋白及低密度脂蛋白水平、血清磷、iPTH、铁蛋白等协变量之后,罗沙司他与维持性血液透析患者较低的血钙(P=0.031)、iPTH依然有相关性(P=0.022),罗沙司他是血钙和iPTH的独立影响因素(表3～5)。同时发现两组在血清磷方面无显著差异(P=0.164)。

表3  血钙影响因素的多重回归分析结果

表4  血磷影响因素的多重回归分析结果

表5  全段甲状旁腺激素影响因素的多重回归分析结果

讨 论

除EPO生成不足外,肾性贫血与铁代谢障碍、炎症状态、氧化应激和钙磷代谢紊乱等因素相关[6-7]。罗沙司他已成为治疗肾性贫血的核心药物,其通过激活HIF转录因子来激活下游靶基因进而调控红细胞生成。一方面,罗沙司他仅轻度升高内源性EPO水平,更符合骨髓造血的生理学[8-9]。另一方面,罗沙司他可以通过促进铁的吸收,降低铁调素水平,重塑铁代谢稳态,更有益于合并炎症状态的贫血患者[10-11]。CKD患者常伴钙磷代谢紊乱,但罗沙司他对CKD患者钙磷代谢的影响仍不清楚。本研究通过一项多中心横断面研究拟探讨罗沙司他对钙磷代谢的影响,发现罗沙司他在显著改善维持性血液透析患者贫血之外,还与较低的iPTH和血钙水平相关,但并不影响血磷水平。本研究结果提示,罗沙司他除纠正贫血外,还可能影响钙磷代谢。

除受到iPTH和维生素D代谢调控外,钙磷代谢紊乱还与成纤维细胞生长因子 23(FGF-23)等激素有关。研究显示,CKD患者的FGF-23显著升高,与CKD高磷血症的发生密切相关[9]。以上增加了血管钙化的风险,血管钙化是一个细胞主动调控过程,可能是血管平滑肌细胞经历骨形成的分子和表型变化所致。更重要的是,CKD患者以中膜动脉钙化为主,与钙磷代谢紊乱密切相关,并显著增加了心血管事件和死亡风险[12]。笔者认为,对CKD钙磷代谢紊乱的机制仍未完成阐明,更重要的是,临床上对钙磷代谢紊乱仍以对症治疗为主,因此,血磷的达标率仍不理想,患者钙磷代谢相关并发症亦居高不下。

罗沙司他已应用于肾性贫血的治疗达6年,但仍有较多临床问题未被阐明。研究显示,罗沙司他直接调控的下游靶基因达100余种,包括低氧适应、铁代谢、细胞增殖、钙磷代谢等。例如,最近,Zhu等[13]报道的一项纳入187例终末期肾病患者的前瞻性队列研究结果显示,在治疗肾性贫血时,罗沙司他可能会增加患者的促钙化因子水平,主要包括完整型FGF-23(iFGF-23)和分泌的磷蛋白24。本研究显示,在罗沙司他组降磷药物使用比例低于ESA组的情况下,罗沙司他治疗组维持性血液透析患者有较低的血钙和iPTH水平,但并不影响血磷水平。本研究是首次探讨了罗沙司他对钙磷代谢的影响,可能为低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂(HIF-PHI)的长期使用提供一定的临床依据。

罗沙司他与患者偏低的血钙水平之间的相互机制仍不十分清楚。既往有研究显示,HIF稳定剂通过激活HIF-1通路促进骨髓间充质干细胞矿化,促进成骨细胞分化,同时抑制破骨细胞分化,并且,HIF通路的激活还可激活骨祖细胞增殖分化,导致松质骨积累、血管形成和骨形成[14]。这似乎是血钙偏低的可能原因之一。

更重要的是,本研究还发现,罗沙司他在不影响血磷水平的情况下,患者亦表现为较低iPTH的水平,这与既往一项临床前研究相一致[15]。罗沙司他组患者iPTH偏低的原因亦不清楚。临床研究显示,罗沙司他治疗能显著降低CKD患者FGF-23水平,后者与iPTH存在密切的相关性。同时,临床前研究和临床研究均发现,使用rhEPO能够升高FGF-23水平[16],亦间接证明该结论。此外,有研究显示,铁代谢异常亦与钙磷代谢紊乱相关,例如,Yamashita等[17]的临床研究显示,口服补铁能够降低维持性血液透析患者的FGF-23水平,而调控铁代谢的关键分子铁调素亦与钙磷代谢密切相关[18],因此,罗沙司他对钙磷代谢的影响似乎是可以解释的。

既往一项RCT研究显示,与ESA治疗相比,罗沙司他治疗能显著降低血清磷水平,血清iPTH水平有下降趋势,但未达到统计学差异,而对血清钙水平则无影响[19]。本文与既往研究结果不一致,可能的原因为:本研究为真实世界研究,基线特征、合并用药等更复杂,但更符合临床实际。

研究显示,受HIF-PHI直接或间接影响的下游靶基因超过1000种,提示HIF-PHI对机体的影响是十分复杂的,特别是长期使用HIF-PHI时。此外,考虑到HIF-1和HIF-2不同亚基的存在[20],HIF-PHI对不同HIF亚基的激活时间和作用亦存在个体化差异。

本文为一项真实世界研究,存在一定的局限性。(1)本文为一项横断面研究,无法推断罗沙司他与钙磷代谢的直接因果关系。(2)虽然本研究纳入的样本量较大,但由于存在潜在的混杂因素,如缺失研究人群原发病构成、医保类型、教育程度以及维生素D及类似物使用情况等,研究结果可能存在偏倚。(3)本研究未统计研究对象骨折事件及血管钙化等影像学数据。

小结:在维持性血液透析患者中,罗沙司他使用与较低的血钙和iPTH水平相关,与血磷水平无相关性,提示罗沙司他除纠正贫血外,还可能与钙代谢指标改变存在关联。

参考文献

【引用本文】杨慧波、李梦婷、姚丹丹、方舒萍、张晓良、孙丽、李作林. 罗沙司他对维持性血液透析患者钙磷代谢的影响：一项多中心横断面研究[J]. 肾脏病与透析肾移植杂志, 2025, 34(6): 511-517.

YANG Huibo, LI Mengting, YAO Dandan, FANG Shuping, ZHANG Xiaoliang, SUN Li, LI Zuolin. Roxadustat on calcium and phosphorus metabolism in maintenance hemodialysis patients: a multicenter cross-sectional study[J]. Chinese Journal of Nephrology, Dialysis & Transplantation, 2025, 34(6): 511-517.