作者 钟南山

支气管哮喘是一种具有严重危害的全球公共卫生健康问题，即使疾病早期也同样具有致命危害，关注其早期管理刻不容缓。今天，发表于《新英格兰医学杂志》的SYGMA研究携突破性的研究结果成为全世界呼吸领域关注焦点，为哮喘早期干预提供了新思路，有望帮助更多哮喘早期患者远离疾病困扰。

哮喘早期干预亟待重视

哮喘早期干预至关重要，其规范化管理亟待重视

随着经济高速发展和工业化进程推进及社会生活方式的改变，全球哮喘患病率正呈现出快速上升的趋势，目前已经成为严重危害公众健康的气道疾病。据估计，目前全球哮喘患病人数已经达到3亿，而每年因哮喘死亡的人数将近25万^[1]。近十年来，西欧国家的哮喘患者增加了1倍，美国从1980年代以来哮喘患病率增加了60%以上，亚洲地区各国家的成人哮喘患病率为0.7%-11.9%，同样呈现出逐年增长的趋势^[2]。我国14岁以上的人群，哮喘患病率为1.24%，较20年前增加2-3倍^[16]。 总体而言，全球哮喘患病人数中，以轻度哮喘患者最多，在全球各国家和地区哮喘中的占比约为50%-75%。一项流行病学的调查研究^[3]结果显示，亚太地区轻度哮喘比例更高可达73%，而西欧轻度哮喘约占63%。

由于哮喘早期往往病情较轻、症状不明显，患者本人常常不会积极就诊或者治疗的依从性较差，而医疗人员也容易出现漏诊或者忽视对患者教育和治疗的情况，因此哮喘的早期干预在全球范围内尚存挑战。一项对全世界29个国家哮喘状况的调查研究^[3]结果显示，在亚太地区使用哮喘预防性药物的患者只有14％，病情控制良好的轻度哮喘患者不到50%，而病情得到完全控制的患者则只占12％。

但多项研究显示，即使是控制良好或者轻度的哮喘患者也可以在某些情况下发生严重急性发作，仍可发生严重急性发作，甚至致命性急性发作^[4-6]。此外，短效β2受体激动剂（SABA）的过度使用也正是当前哮喘早期干预管理所不得不面临的棘手问题，现有研究显示，SABA过度使用导致患者健康状况更差，且存在过度使用的患者中约90%就医不及时，增加重度急性发作的风险^[7-8]。

哮喘早期患者在维持症状缓解的同时，须关注疾病炎症过程

作为慢性气道炎症性疾病，哮喘疾病的发生和发展与炎症密不可分。近期研究发现，接受吸入性糖皮质激素（ICS）抗炎治疗的成年患者可以减少咳嗽变异性哮喘发展为典型哮喘的机会，系统接受ICS治疗能够使患者哮喘进展的比例降至5.7%，而未接受ICS治疗的患者哮喘进展比例高达30%^[9]。

另有研究提示，轻度哮喘治疗时，低剂量ICS带来的获益可能受限于较低的依从性和处方率。此类患者采用布地奈德/福莫特罗（BUD/FORM）按需治疗的策略可能是一种可行的替代策略，因为此策略可解决低剂量ICS依从性低的患者过度使用SABA的问题^[10]。

多项研究发现，吸入性糖皮质激素/长效β2受体激动剂（ICS/LABA）早期干预或可改变疾病进展并预防急性发作。一项发表于2013年美国的研究发现，ICS/LABA治疗可显著改善轻度哮喘患者的小气道功能^[11]。2006年发表的SOMA研究显示，对于成人间歇性哮喘， BUD/FORM按需使用比福莫特罗（FORM）按需使用在改善肺功能和炎症等方面更具优势，并可减少SABA的使用^[12]。对于轻度间歇性哮喘，BUD/FORM按需使用比福莫特罗更能减少急性发作^[13]。最新研究显示，在机会窗期间按需使用BUD/FORM，可在缓解症状的同时发挥抗炎作用，因此可能改变疾病进程进而预防急性发作^[14]。

SYGMA研究--全球突破性结果，将优化哮喘早期干预方案

信必可使用治疗轻度哮喘（SYmbicort Given as needed in Mild Asthma ，SYGMA）研究发表于世界上影响因子最高的综合性医学期刊《新英格兰医学杂志》（New England Journal of Medicine，NEJM），其结果备受全球瞩目。研究由世界卫生组织（WHO）全球哮喘防治创议（GINA）前任主席、国际著名呼吸病专家、加拿大McMaster大学Firestone呼吸疾病研究所所长Paul O'Byrne 教授与南非开普敦大学的Eric Bateman教授共同牵头，开展了两项为期52周的随机、双盲、多中心、平行对照研究，即SYGMA1和SYGMA2。我国哮喘领域的专家们也积极参与了这项实验（共27家医院）贡献了327例患者。

SYGMA1研究^[15]，共招募5721例患者，其中3750例随机分组接受药物治疗，其旨在评估按需使用BUD/FORM对轻度哮喘治疗的有效性和安全性（临床研究注册号NCT02149199）。

◆ 研究方案设计：

◆ 纳入/排除标准：

纳入标准：1. 男性或女性，≥12岁；2.明确诊断哮喘至少6个月；3.根据全球哮喘防治指南患者需要接受step-2治疗；4.按需使用短效支气管扩张剂要求患者吸入支气管扩张剂前FEV1≥60%的预计值和吸入支气管扩张剂后FEV1≥80%；5.按需使用短效支气管扩张剂加用稳定低剂量吸入激素或白三烯拮抗剂张剂要求患者吸入支气管扩张剂前FEV1≥80%的预计值； 6.患者为可逆的气道阻塞。

排除标准：1、患者有危及生命的哮喘病史，包括气管插管、强化护理等；2、访视1前30天内或访视1-2时患者哮喘恶化需要进行除短效支气管扩张剂外其他治疗，或访视2至随机化之前需要进行除博利康尼都保外其他治疗；3、访视1前30天内或/和维持静脉用糖皮质激素12周内患者要求使用口服、直肠内或静脉用糖皮质激素；4、目前或既往吸烟者，吸烟史≥10包*年；5、妊娠、哺乳或临床研究阶段内计划妊娠。

◆ 研究终点：

◆ 研究结果：

• 按需使用BUD/FORM较按需使用特布他林哮喘控制良好周数增加14%，为显著优效（OR=1.14, 95% CI:1.00-1.30, P=0.046），但稍逊于布地奈德维持治疗组。

• 按需使用BUD/FORM 较按需使用特布他林急性发作频率减少64%，为显著优效（OR=0.36, 95% CI=0.27-0.49, P<0.001）

• 按需使用BUD/FORM 较按需使用特布他林+布地奈德维持治疗急性发作频率减少17%，达到非劣效（OR=0.83, 95% CI=0.59-1.16,P=0.279）

• 按需使用BUD/FORM 较按需使用特布他林+布地奈德维持治吸入糖皮质激素剂量减少17%，为显著优效。

研究结论：

• 轻度哮喘患者，早期按需使用BUD/FORM在哮喘症状控制和急性发作风险改善方面优于按需使用特布他林；

• 轻度哮喘患者，按需使用BUD/FORM在维持使用更低剂量的糖皮质激素以及无需每日治疗的前提下，达到与特布他林+布地奈德维持治疗相当降低急性发作风险的作用；

• 早期吸入性糖皮质激素抗炎联合长效β2受体激动剂方案（按需使用BUD/FORM）为轻度哮喘患者提供了一种新的治疗选择。

研究用例二

SYGMA2共招募6634例患者，最终纳入意向治疗人群数为4176例，其旨在评估轻度哮喘患者按需使用BUD/FORM或布地奈德维持治疗在重度急性发作和吸入糖皮质激素方面的负荷（临床研究注册号NCT02224157）。

◆ 研究设计：



◆ 研究终点：

△ 主要研究终点：按需使用BUD/FORM与定期布地奈德维持治疗相比的年化急性发作率（预定义的非劣性临界值为1.2）

△ 次要终点：ICS总负荷，至首次急性发作时间

◆ 研究结果：

• 在重度急性发作方面，按需使用BUD/FORM组不劣于布地奈德维持组（比值比0.97）

• 按需使用BUD/FORM组的ICS剂量计算中值（66μg/日）为布地奈德维持组(267μg)的25%

• 两组至首次重度急性发作时间相似

• 两组间哮喘控制的其他检测指标（ACQ、肺功能）和AQLQ上有轻度但显著性差异，但不具有临床意义

• 两组间入组前的治疗方案与每年重度急性发作率未发现存在显著相关性

• 两组间患者对于维持治疗方案的依从性相似，按需使用BUD/FORM组为64%，布地奈德维持组为62.8%

• 两组患者对治疗均耐受良好

研究结论：

在轻度哮喘患者中，不论既往使用了哪种治疗方案，按需使用BUD/FORM在重度急性发作方面的疗效都不劣于定期布地奈德维持治疗，且可持续降低每日ICS用量。

总结评论

哮喘管理的战略重点应在于“防”，仅在发作时治疗远远不足，应更多关注如何预防急性发作和疾病进展。而哮喘早期正是由于症状不明显，往往仅在急性发作时给予对症治疗，而忽略了气道炎症规范化管理，导致疾病进一步加重。

目前，哮喘管理指南常用治疗方案为阶梯治疗，在该方案中，哮喘早期患者管理以低剂量ICS及按需使用SABA类药物。但在真实世界中，几乎100%的轻症哮喘患者（特别是Step1患者）只用SABA缓解症状，极少联合使用ICS，不但不能有效控制哮喘，甚至会因过度使用产生严重的副作用。

SYGMA 研究的积极结果提示，早期按需使用ICS/LABA方案（如按需使用BUD/FORM）明显有助于提高哮喘的良好控制率，降低急性发作风险，同时减轻患者ICS负荷，为哮喘早期干预提供了新的思路，有望成为哮喘早期干预管理优化方案，或可进一步推动指南演变。

参考文献

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[15]    O'Byrne PM, FitzGerald JM, Zhong N, Bateman E, Barnes PJ, Keen C, Almqvist G, Pemberton K, Jorup C, Ivanov S, Reddel HK. The SYGMA programme of phase 3 trials to evaluate the efficacy and safety of budesonide/formoterol given 'as needed' in mild asthma: study protocols for two randomised controlled trials. Trials. 2017 Jan 10;18(1):12.

[16] Lin J, et al. Respiratory medicine, 2018, 137: 48-54.