VEXAS综合征（Vacuoles, E1 enzyme, X-linked, Autoinflammatory, Somatic）是一种近年来被发现的罕见晚发性自身炎症性疾病，其核心特征是由体细胞突变引起的泛素激活酶E1（UBA1基因）功能异常。这种疾病主要影响50岁以上男性，女性病例极为罕见。VEXAS综合征的临床表现复杂多样，涉及多系统炎症和血液学异常，且具有较高的致残率和死亡率。近期《Journal of Neurology》杂志发表了一个临床总结研究，下面通过5个问题来进行解析和导读。

1. VEXAS综合征的发病机制是什么？

VEXAS综合征的发病机制主要与UBA1基因的体细胞突变有关。UBA1基因位于X染色体上，编码一种参与泛素化过程的E1酶。泛素化是细胞内蛋白质降解和信号传导的重要机制，而UBA1基因的突变会导致泛素化过程受损，进而引发炎症反应和血液学异常。研究表明，UBA1基因的突变主要集中在p.Met41Thr（c.122T>C）、p.Met41Leu（c.121A>C）和p.Met41Val（c.121A>G）等位点，其中p.Met41Thr是最常见的突变类型，占63%。由于该突变是体细胞突变，患者通常在成年后发病，且男性患者占绝大多数。这是因为男性只有一条X染色体，而女性的另一条正常X染色体可以部分补偿突变的影响。此外，突变的血液干细胞和祖细胞会表现出炎症性表型，释放大量促炎性细胞因子（如IL-6），进一步加剧全身性炎症反应。这种机制也与骨髓增生异常综合征（MDS）等血液学疾病的发生密切相关。

2. VEXAS综合征的临床特点有哪些？

VEXAS综合征的临床表现复杂多样，涉及多个系统。根据法国VEXAS注册研究的数据，在291例患者中，主要表现包括皮肤病变（83%）、发热（73%）、血栓形成（70%）、关节痛（70%）、软骨炎（60%）、眼部炎症（53%）和肺部浸润（53%）。血液学异常是该疾病的重要特征，包括贫血（100%）、巨红细胞增多（87%）、血小板减少（70%）和骨髓增生异常（57%）。骨髓检查常显示髓系和红系前体细胞中存在空泡。此外，神经系统受累近年来逐渐受到关注，尽管其在最初的疾病描述中并未被提及。在法国的多中心研究中，6%的患者（30例）出现了神经系统受累，其中70%为周围神经系统（PNS）受累，30%为中枢神经系统（CNS）受累。

如何诊断VEXAS综合征？

VEXAS综合征的诊断依赖于典型的临床表现、实验室检查和遗传学检测的综合评估。患者通常为50岁以上男性，表现为难以解释的系统性炎症和血液学异常，主要症状包括发热、软骨炎、关节痛、皮肤病变（如中性粒细胞皮炎）、血栓形成、肺部浸润和眼部炎症。血液学特征包括贫血（100%）、巨红细胞增多（87%）、血小板减少（70%）和骨髓增生异常（57%），骨髓检查常显示髓系和红系前体细胞中存在空泡。神经系统表现较少见（约6%），可涉及中枢神经系统（如脑病、腔隙性脑梗死、可逆性后部脑病综合征）和周围神经系统（如多发性神经病、颅神经病变）。

4.如何治疗VEXAS综合征？

目前，VEXAS综合征的治疗尚无统一的标准。糖皮质激素是最常用的治疗手段，尤其对急性炎症性表现有效。在法国的研究中，68%的神经系统表现患者对糖皮质激素治疗有改善。然而，大多数患者对糖皮质激素依赖性较强，长期使用可能导致严重的副作用，如感染和骨质疏松。为了减少糖皮质激素的使用，研究者尝试使用其他免疫抑制剂和靶向治疗药物，如JAK抑制剂（如鲁索利替尼）、抗IL-6受体抗体（如托珠单抗）和去甲基化药物（如阿扎胞苷）。数据显示，鲁索利替尼和托珠单抗在部分患者中显示出较好的疗效，分别改善了83%和75%的神经系统症状。此外，造血干细胞移植是目前唯一可能的治愈手段，但仅适用于少数符合条件的患者，且其长期效果尚需进一步研究。

5.VEXAS综合征对临床神经科医生有什么指导意义？

该疾病的神经系统表现多样且严重，神经内科医生在面对罹患不明原因的神经病变患者时，尤其是伴有发热、贫血或其他系统性炎症表现者，应考虑鉴别VEXAS综合征。VEXAS综合征的诊断依赖于多学科协作，包括神经内科、血液科和风湿免疫科等，这要求神经内科医生在临床实践中加强与其他科室的沟通与合作。此外，由于VEXAS综合征的治疗选择有限且疗效不佳，神经内科医生在管理神经系统受累患者时需要关注全身性疾病的控制，并与其他科室共同制定个体化的治疗方案。VEXAS综合征的高死亡率和高致残率提醒神经内科医生在诊治过程中需保持高度警惕，及时识别和处理可能的并发症，如感染和血栓形成。

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