近年来，随着诊断技术的进步以及BTK、BCL-2等新型靶向药物的应用，我国血液病患者真菌感染的流行病学特征经历了显著改变，您认为在实际临床中，血液病患者在造血干细胞移植的不同阶段，其真菌感染的流行病学特征发生了哪些显著变化？

近年来，血液病患者中真菌感染的流行病学特征发生显著变化。尽管曲霉菌仍是主要致病真菌，但毛霉菌及其他罕见真菌的感染率呈快速上升趋势，尤其在造血干细胞移植术后患者中表现更为突出。BTK抑制剂和BCL-2抑制剂等靶向药物的应用，使慢性淋巴细胞白血病患者成为IFD高危人群。在此背景下，感染病原谱亦发生显著偏移——丝状真菌（如曲霉菌、毛霉菌）、隐球菌等成为此类患者的常见致病真菌。CAESAR 2.0研究^[1]揭示了我国异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）患者中IFD的流行趋势的最新变化，在纳入分析的2015例allo-HSCT患者中，尽管常规实施抗真菌药物预防，但IFD的发生风险仍较高。研究发现，47.97%的IFD病例分离出病原菌，且病原谱系显著变化，念珠菌属（17.89%）仍为主要致病菌，毛霉菌（13.01%）、曲霉菌（8.94%）和耶氏肺孢子菌（6.5%）等的检出率显著上升。值得注意的是，毛霉感染比例较十年前（2.0%）呈现惊人增长，成为IFD病原谱中增长最为迅猛的菌属。同时，研究也揭示，处于不同移植阶段的患者，其真菌感染病原学呈现不同特点：

总体而言，随着血液恶性病治疗方案及造血干细胞移植（HSCT）技术的不断发展，IFD的流行病学特点不断发生改变。抗真菌预防后突破性IFD的发生率高，致病菌构成朝向少见真菌转变，应引起临床重视。

造血干细胞移植后患者因免疫重建耗时较长以及免疫抑制药物的使用，真菌感染风险显著升高。在这类患者中，发生侵袭性真菌感染（IFI）的核心风险因素有哪些？在风险分层评估时，哪些指标或临床场景最需要重点关注？

正确识别IFI危险因素对改善HSCT患者预后至关重要。由于移植预处理、植入后并发症及长期随访中免疫状态的动态变化，IFI风险需全周期评估—— 移植时的基线风险可能因后续临床进程中不可预测的变量（如移植物抗宿主病、病毒共感染）而显著改变。

HSCT患者的IFI危险因素可归结为宿主相关、移植相关及环境交互因素。宿主层面，HSCT患者平均年龄增加是一个至关重要的考虑因素，尽管尚未确定明确的阈值，但有研究表明，50 岁及以上与IFI风险增加有关。生活方式层面，一项针对1192名急性髓性白血病患者进行的研究报告称，香烟烟雾、可卡因滥用与侵袭性霉菌感染存在强相关性^[2]。此外，高真菌暴露职业，或近期（6个月）进行过房屋装修都与IFI高风险相关。合并症如糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、输血相关铁过载，以及既往呼吸道病毒（如流感、巨细胞病毒）感染史及免疫调节药物（如更昔洛韦）应用，均构成IFI易感基础。在伴有呼吸衰竭的严重社区获得性病毒感染（流感、副流感和呼吸道合胞病毒）之后，侵袭性曲霉病的发生率为7%-30%之间。新型冠状病毒感染后侵袭性念珠菌病的发病率为0.8%-14%，ICU环境中的风险更高，且死亡率尤其显著，介于40%-70% 。

而在移植相关因素中，清髓性预处理、长期强效免疫抑制、移植时疾病未完全缓解、既往化疗或CAR-T治疗等均显著提升风险，供者类型（半相合、无关供者或脐带血移植）与3-4级移植物抗宿主病的发生亦为关键风险节点。值得注意的是，长期中性粒细胞减少症是 IFI 最重要的危险因素之一，在诊断为侵袭性真菌感染的HSCT患者中，超过三分之一可检测到中性粒细胞减少症。

移植患者由于免疫功能低下，真菌感染时临床表现不典型，给早期诊断带来困难。现有诊断手段中，GM试验（1,3-β-D葡聚糖试验）、PCR及胸部 CT的特异性和敏感性仍有局限，您在临床中如何综合病理、影像学及实验室检查判断“拟诊”或“临床诊断”病例？对于血清标志物阴性但高度怀疑IFI的患者，还有哪些补充诊断思路？

影像学检查、GM试验是当前诊断IFD的重要手段，可辅助判断感染部位、感染类型、病灶数量及大小，为临床诊疗提供关键依据。此外，以气道传播为主的真菌（如曲霉菌、毛霉菌）多累及肺部与鼻窦，因而影像学检查尤其是高分辨CT对此类感染的临床诊断具有重要意义。

IFD肺部影像学表现具有多样性。以曲霉菌为例，其侵袭可累及肺泡与细支气管壁，常呈现支气管周围实变影、支气管扩张征、树芽征及毛玻璃样改变等表现，且此类表现提示肺部IFD发病早期，或不伴粒细胞缺乏、造血干细胞移植后合并移植物抗宿主病（GVHD）且接受免疫抑制剂治疗的患者。

GM试验是IFD早期诊断的重要筛选指标，其诊断效能与检测人群基础状况、是否接受预防治疗、所用诊断试剂类型等因素密切相关。在侵袭性肺曲霉病的诊断中，不同样本的 GM 试验判定阈值存在差异：单次血清或血浆GM值≥1.0；或支气管肺泡灌洗液（BALF）的GM值≥1.0；或单次血清或血浆GM值≥0.7且BALF的GM值≥0.8可作为侵袭性肺曲霉病的阳性诊断标准。

血标本GM试验的诊断价值存在人群差异，在持续粒细胞缺乏患者、接受异基因造血干细胞移植且未进行抗曲霉预防的患者中，其诊断价值较高;但对于非粒细胞缺乏患者，或既往接受过抗曲霉预防的患者，该试验的敏感性会显著下降。研究显示，对于中性粒细胞减少症患者、造血干细胞移植受者，血GM检测的敏感性＞80%，特异性＞90%，诊断准确性较高。但对于实体器官移植受者及非中性粒细胞减少症患者，血GM检测的敏感性仅为25%～55.6%。此外，动态监测的结果更具参考意义，尤其在非中性粒细胞缺乏患者中，若连续2次及以上出现GM阳性，其诊断提示价值更大^[3]。除GM试验外，曲霉特异性IgG抗体对侵袭性肺曲霉病的诊断也有一定价值，特别是对于肺功能较差、无法留取肺泡灌洗液的患者，可通过检测曲霉IgG抗体辅助诊断。

对于血清标志物阴性但高度怀疑IFD的患者，可借助辅助诊断技术进一步明确诊断，常用技术包括CT血管造影、分子诊断技术（如PCR技术）等。其中，CT血管造影的诊断效能表现突出，其灵敏度达83%、特异度达93%，与GM试验的诊断效能相近，未来很可能被纳入IFD的诊断标准。该技术的适用人群具有明显指向性，更适合用于中性粒细胞缺乏、接受造血干细胞移植的患者；这类患者一旦发生曲霉感染，多呈血管侵袭性进展，易形成血管阻塞，CT血管造影可有效捕捉相关特征。与之相反，非粒细胞缺乏患者的曲霉感染多呈气道侵袭性进展，早期极少侵犯血管，因此CT血管造影对其诊断价值有限。