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研究名称:肠道微生物源 L - 鸟氨酸在提升乌司奴单抗治疗克罗恩病疗效中的协同作用
发表期刊:Cell Metabolism(IF=27.7)
通讯作者:陈豪燕,洪洁,王晓艳,曹芝君
第一作者:王振宇,蒋怡、宁立军,朱小强,田力
主要作者单位:上海交通大学医学院附属仁济医院
该研究首次阐明肠道微生物源 L-鸟氨酸增强乌司奴单抗治疗克罗恩病的协同作用及分子机制,为该病找到新生物标志物,开辟联合用药新方向,为炎症性肠病精准治疗提供重要科学依据。
肠道微生物群在克罗恩病治疗中的作用尚未明确。本研究围绕接受乌司奴单抗治疗的克罗恩病患者,开展微生物-宿主互作机制研究,纳入 85 例克罗恩病患者的粪便宏基因组、代谢组及宿主转录组数据,通过多组学整合与中介分析方法完成数据解析,证实肠道微生物-代谢物-宿主间存在显著的互作效应。
研究提示,普拉梭菌的代谢变化与L-鸟氨酸生物合成通路异常相关,且接受乌司奴单抗治疗前的患者体内L-鸟氨酸水平显著升高。体内外实验证实,肠道微生物源 L-鸟氨酸可通过阻断宿主白介素23受体信号通路,并经白介素12受体β1/酪氨酸激酶2/信号转导和转录激活因子3信号轴抑制辅助性T细胞17的稳态维持,从而提升克罗恩病患者对乌司奴单抗治疗的敏感性。
前瞻性临床试验结果进一步验证,L-鸟氨酸可显著增强乌司奴单抗对克罗恩病患者的治疗效果。本研究结果提示,靶向调控特定的微生物-宿主代谢通路,或可为提升炎症性肠病治疗疗效提供新的思路与方向。
克罗恩病是一种病因不明的慢性肉芽肿性肠炎,易出现肠道狭窄、穿孔等并发症,复发风险高,临床治疗难度大。乌司奴单抗是治疗克罗恩病的常用药物,但部分患者存在耐药情况,且肠道微生物对其疗效的影响及相关机制尚未明确,缺乏有效应对策略。
该研究精准填补领域空白,纳入85例患者,整合多组学数据,结合体内外实验及前瞻性临床试验,系统探究肠道微生物对乌司奴单抗疗效的调控作用,设计严谨、证据充分。
研究首次明确,普拉梭菌等肠道微生物驱动合成的L-鸟氨酸,可通过阻断特定信号级联反应降低Th17细胞促炎活性,与乌司奴单抗产生协同作用,显著增强疗效,且能改善耐药患者预后。该研究不仅揭示了肠道微生物与药物疗效的关联,还提供了新的生物标志物和联合治疗方案,为克罗恩病精准治疗、破解耐药难题提供关键支撑,兼具重要科学价值与临床转化潜力。
上海交通大学医学院附属仁济医院博士研究生在读,导师洪洁教授。研究方向为肠道菌群与消化系疾病发生发展及免疫调控的分子机制。作为第一作者发表SCI论文3篇,获授权发明专利1项。入选2025年中国科协青年科技人才培育工程。获得2025年上海交通大学国家奖学金。
中南大学湘雅三医院消化内科副主任、医学博士、主任医师、教授、博士生导师,“芙蓉计划”湖南省高层次青年骨干人才。现任中华医学会消化病学分会胃肠激素与黏膜屏障学组委员、中华医学会消化内镜学分会超级微创协作组委员、中国医师协会内镜医师分会消化内镜青年委员、中国医药教育协会消化内镜委员会委员、海峡两岸医药卫生交流协会消化病学分会青年委员、湖南省医学会消化病学专委会委员兼秘书、湖南省医学会消化内镜学专委会委员及超声内镜学组副组长、湖南省医师协会消化医师分会副会长。
上海交通大学医学院附属仁济医院博士研究生在读。研究方向聚焦肠道菌群与结直肠癌、炎症性肠病等消化系疾病的分子机制及免疫调控。以第一作者发表SCI论文3篇(含Cell Metab.、Sci Signal.等),获授权发明专利1项;入选中国科学技术协会“青年人才托举工程”博士生专项计划,并获上海市优秀毕业生称号。
上海交通大学医学院附属仁济医院消化内科博士、住院医师规范化培训医师。研究方向为肠道微生态与炎症性肠病的多组学整合分析及免疫调控机制。以第一作者发表SCI论文4篇(总影响因子90),包括Nature Communications(IF=14.7)、Cell(IF=45.5)等高水平期刊;以第三完成人申请专利1项(炎症性肠病多组学诊断试剂盒)。获国家奖学金(2024)、上海交通大学医学院学业一等奖学金(2022–2024连续三年),并参与国家自然科学基金重点/面上项目2项。
朱小强,四川省人民医院消化内科医师、研究员、硕士生导师。博士毕业于香港大学李嘉诚医学院生物医学专业,博士后于上海交通大学医学院附属仁济医院完成,现任职于电子科技大学附属医院·四川省人民医院消化科。主要研究方向为肠道微生态与肿瘤免疫。以第一/通讯作者(含共一)在Cell Metabolism、Cell Host & Microbe、Med、Cell Reports、NPI Precision Oncology、European Journal of Cancer等国际期刊发表SCI论文18篇(总IF>20分,其中5篇IF>10),单篇最高引用超186次;获授权国家发明专利5项。主持国家自然科学基金青年项目(30万)、四川省自然科学基金面上项目(20万)、上海市启明星-扬帆专项(20万)等科研课题。
博士、研究员、博士生导师,上海交通大学医学院附属仁济医院癌基因及其相关基因国家重点实验室课题组长。2009年毕业于上海交通大学并获博士学位,后赴美国加利福尼亚大学旧金山分校从事医学遗传学博士后研究。现任上海市消化疾病研究所副所长助理,上海市东方英才拔尖人才、上海市青年东方学者。主要研究方向为肠道菌群重塑与肿瘤代谢。以第一/通讯作者在Cell、Cell Metabolism、Gut、Cancer Discovery等国际顶级期刊发表多篇高影响力论文,总被引用超8000次,11篇入选ESI高被引;主持国家自然科学基金重点及面上项目等多项国家级课题。获国家科技进步奖二等奖、上海市科技奖一等奖等荣誉;以第一发明人申请或授权专利7项(其中3项实现技术转让)。兼任中华医学会消化病学分会流行病学协作组副组长、中国抗癌协会肠病分会委员,并担任Cancer Biome and Targeted Therapy (CBTT)杂志副主编。
医学博士、主任医师、硕士研究生导师,上海交通大学医学院附属仁济医院消化科资深专家。现任中华医学会消化病学分会食管疾病协作组委员、上海市医学会消化病学分会IBD组副组长、上海中医药学会肠道微生态研究分会副主委、中华消化心身联盟上海市委员会副主委、中国研究型医院学会神经胃肠病学专业委员会委员等学术职务。长期致力于消化系统疾病临床与科研工作。
湘雅三医院消化内科主任、国家临床重点专科学科带头人、二级教授、博士生导师。荣获“湖南省医学领军人才”“湖南省创新群体带头人”称号。现任中华医学会消化病学分会委员、中国医师协会消化医师分会常务委员、湖南省医学会消化病学委员会主任委员、中华医学会消化内镜学分会大数据协作组副组长、IBD学组委员,并担任湖南省炎症与肿瘤重点实验室主任、湖南省消化内镜微创诊治临床医学研究中心主任、湖南省医学会超声内镜学组组长等职务。主要从事消化系统疾病内镜诊疗及炎症与肿瘤的基础与临床研究,擅长EUS、ESD及ERCP等高级内镜技术。主持国家自然科学基金区域重点项目及面上项目7项;以通讯作者在Cell Metabolism、Nature Communications、eClinicalMedicine、Diabetes Care等国际权威期刊发表SCI论文近100篇(其中IF>10分者18篇)。获湖南省科技进步奖及教学奖5项,授权国家专利7项(含1项成果转化),兼具学术高度与临床转化能力,是中南地区消化领域领军人物之一。
博士、博士生导师,上海交通大学医学院附属仁济医院消化科医师,上海市消化疾病研究所副所长,肿瘤系统医学全国重点实验室研究组组长。国家杰出青年科学基金获得者、国家优秀青年科学基金获得者,教育部“新世纪”人才计划入选者。现任中华医学会消化病学分会消化病理协作组副组长、中国抗癌协会肿瘤肠病学专业委员会常委、上海医学会消化病分会微生态学组副组长等学术职务。主要聚焦肠道微生态紊乱与消化道复杂疾病发生发展的机制研究。以(含共同)通讯作者先后在 Cell、Cell Metabolism(2023, 2025, 2026)、Gut(2021, 2024)、Gastroenterology、Cell Host & Microbe(2023, 2024, 2026)等国际顶级期刊发表SCI论文20余篇。荣获2018年国家科技进步奖二等奖(第三完成人)、2023年中国抗癌协会青年科学家奖、2025年中国抗癌协会科技奖二等奖等多项荣誉。主持国家重点研发计划专项、国家自然科学基金重点项目、基础-临床专项及重大研究计划培育项目等多项国家级科研任务。
本课题组由上海交通大学医学院附属仁济医院消化科博士生导师洪洁教授领衔,依托仁济医院消化科与上海市消化疾病研究所开展研究。学科带头人为中国科学院院士房静远教授,是我国胃肠肿瘤及消化微生态领域的重要学术带头人。仁济医院消化学科为国家重点学科和国家临床重点专科,拥有完善的消化疾病样本库、多组学与分子生物学技术平台及成熟的动物实验体系,在炎症性肠病(IBD)基础与临床研究方面具有坚实基础。团队科研实力雄厚,主持国家重点研发计划及国家自然科学基金重点项目等多项国家级课题,近年来在 Cell、Cell Metabolism、Gut、Gastroenterology、Cell Host & Microbe 等国际期刊发表通讯作者论文20余篇,并获得国家科技进步奖二等奖、中国抗癌协会科技奖等多项重要学术奖励,具备推动基础研究向临床转化的综合优势。
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