程颖教授

周彩存教授

朱波教授

任胜祥教授

会议主席程颖教授在致辞中表示，在大家的殷切期盼下，第23届全国临床肿瘤学大会暨2020年CSCO学术年会在这一个特殊的年份如期举行，本次年会学术周将通过开展一系列专题学术论坛的形式展现国内外研究进展。基于特瑞普利单抗在不同癌种领域的出色研究工作，本次“君实生物—肺癌卫星会”将探讨如何通过免疫治疗惠及我国更多的EGFR突变阳性晚期NSCLC患者。

朱波教授指出，EGFR-TKI治疗发生耐药后，可选择的治疗方案有其他靶向治疗策略、化疗、抗血管生成治疗、免疫治疗、免疫联合治疗，其中免疫治疗或免疫联合治疗是目前及未来探索的主要方向。既往晚期NSCLC二线免疫治疗的临床数据提示，患者使用免疫治疗可获得长期生存，5年生存率由4%提高至16%。此外，一项回顾性研究显示，EGFR突变阳性患者接受化疗联合贝伐珠单抗可获益。因此免疫治疗是EGFR-TKI耐药后NSCLC患者可选择的治疗方案之一，但临床工作仍存在生物标记物与获益人群筛选等实际问题。

上述问题解决的关键在于分析EGFR突变阳性患者的肿瘤微环境特征。在EGFR突变阳性小鼠模型内可观察到，与EGFR突变阴性小鼠相比，突变阳性小鼠的CD3⁺T细胞浸润、PD-L1、TIM-3，LAG-3表达存在差异。而对比分析EGFR突变阳性与阴性患者免疫细胞后发现，二者的免疫微环境并无显著差异。进一步的研究揭示，在EGFR-TKI治疗耐药后，程序性死亡受体配体1（PD-L1）表达、肿瘤突变负荷（TMB）发生了变化，治疗后PD-L1表达高于治疗前，因此提示耐药前后PD-L1表达调控机制不同。小鼠模型的相关研究显示，TKI可重塑肿瘤微环境，在免疫复合物（IC）构成、肿瘤相关巨噬细胞（TAM）表型转化、骨髓来源的抑制性细胞（MDSC）、T细胞免疫关卡因子等方面均有改变。

EGFR突变阳性NSCLC患者的临床研究数据显示，TKI联合免疫检查点抑制剂（ICIs）引起间质性肺疾病（ILD）和肝损伤，且TKI耐药后ICIs单药治疗客观反应率（ORR）有限，但联合化疗或联合抗血管生成治疗均有效。因此，未来应继续探索获益人群特征、有效生物标记物及如何通过免疫联合治疗实现个体化治疗。

任胜祥教授指出，亚洲近80%晚期NSCLC患者存在驱动基因突变阳性，其中60%晚期NSCLC患者为EGFR突变阳性。40%~60%患者经过EGFR-TKIs治疗会发生耐药，而耐药后的含铂化疗中位无进展生存（PFS）并不理想，仅为4-5个月，而且ICIs单药治疗疗效不明显。但ATLANTIC研究发现，度伐尤利单抗治疗PD-L1表达≥25%且接受过2/3线治疗的EGFR突变晚期NSCLC患者疗效获益，提示部分EGFR突变阳性晚期NSCLC患者可从从免疫治疗中获益。进一步的相关研究提示，PD-L1高表达、T790M阴性患者，更容易从ICIs治疗中获益。但需注意的是，TATTON研究发现，奥希替尼联合度伐利尤单抗导致ILD增加，且没有疗效。

在免疫单药、TKI联合免疫治疗疗效不理想的情况下，国内首个针对中国EGFR突变患者的前瞻性研究CT18研究，即特瑞普利单抗联合化疗用于EGFR-TKI治疗失败的EGFR突变阳性T790M阴性晚期NSCLC患者II期研究开展并在2020美国临床肿瘤学会（ASCO）年会做报告。CT18研究发现意向治疗（ITT）人群ORR达50.0%，疾病控制率（DCR）达87.5%，90%以上的患者的靶病灶较基线下降，中位持续缓解时间（DOR）达7.0个月，总体人群PFS达7.0个月；PD-L1高表达患者PFS有获益趋势达8.3个月，L858R突变及TMB高的患者PFS有获益更多的趋势；且特瑞普利单抗联合化疗治疗安全性可控，仅15%患者出现与化疗相关的恶心、呕吐、白细胞下降等不良反应。基于CT18研究结果，《2020CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》及《2020CSCO免疫检查点抑制剂临床应用指南》新增注释推荐，特瑞普利单抗联合化疗用于EGFR-TKI治疗失败的EGFR突变阳性T790M阴性晚期NSCLC患者，这是唯一被指南写入的PD-1单抗。

特瑞普利单抗是我国具有完全自主知识产权、双重机制强力抑制肿瘤的PD-1抑制剂。其作用机制是高亲和力结合PD-1，阻断PD-1/PD-L1通路，提高抗肿瘤疗效；介导PD-1内吞，降低PD-1膜表面表达，接触T细胞免疫抑制作用；提高体内外T细胞应答活性及增殖，增强抗肿瘤效应。基于其强大的作用机制，已有15项临床相关成果发表，涵盖10种恶性肿瘤，同时目前也在各个瘤种开展广泛研发。在肺癌领域，特瑞普利单抗联合化疗III期注册研究正在进行中，有望成为一种新的治疗选择。

讨论环节由周彩存教授主持，讨论议题为“结合临床实践，探讨EGFR突变阳性晚期NSCLC患者PD-1单抗获益人群及使用的时机”。刘杰教授谈到，该人群可从免疫治疗中获益，未来应从使用生物标记物筛选获益人群、TKI治疗失败后贯序免疫治疗的时机选择、免疫治疗联合化疗及抗血管治疗等联合治疗方式上深入研究，从而给患者带来更多获益。杨海华教授提到，临床工作中非常关注EGFR突变阳性晚期NSCLC患者治疗方案的相关问题，同时期待累积更多相关循证证据指导临床实践。张晓晔教授谈到CT18研究在研究设计、数据等方面取得了可喜的成绩，该研究为在临床使用特瑞普利单抗提供了有力的依据。周承志教授针对CT18研究入组标准等问题与与会专家进行了深入探讨。

最后，程颖教授总结到，在免疫治疗单药疗效局限的情况下，免疫治疗联合化疗创新的研究设计指导了未来如何更好地开展免疫联合治疗，为EGFR突变阳性晚期NSCLC患者提供了更多的治疗选择；目前特瑞普利单抗已获得指南推荐，也期待早日进入医保目录，惠及更多中国患者。