呼吸道过敏与病毒感染　

病毒感染是诱发儿童喘息性疾病的常见原因，常见的有呼吸道合胞病毒（RSV）、人鼻病毒（HRV）、偏肺病毒、博卡病毒、流感及副流感病毒等。病毒感染可启动、维持甚至过度激活呼吸道的过敏状态。

同时，有研究表明过敏状态会使病毒受体在黏膜上皮细胞上的表达水平增高，从而增加病毒的感染风险。病毒感染和呼吸道过敏均能引起AEC损伤，导致喘息性疾病，甚至哮喘的发生。呼吸道过敏状态、呼吸道病毒感染及喘息性疾病之间存在既复杂又相互影响的关系。

病毒感染对呼吸道过敏的影响　

目前提出了2种假说来解释病毒感染对过敏性致敏的影响：卫生假说，其将病毒感染视为过敏性致敏的抑制剂；另一种观点认为某些病毒感染可以增强过敏致敏状态。卫生假说认为病毒感染是过敏致敏的抑制剂，儿童早期的感染越少,日后发展成过敏性疾病的概率越大。

早期微生物抗原环境的暴露可能对过敏性疾病的发病起保护作用，其核心原理是机体内抗感染的免疫反应和变态反应之间存在一定的拮抗关系，与效应T淋巴细胞密切相关，病毒感染时，可引起特定的免疫反应并向Th1反应偏移，而需要由Th2反应介导的过敏反应则不易发生。

卫生假说认为如果缺少环境中微生物抗原的刺激，特应性个体将继续抑制Th免疫反应，导致Th2表型持续存在，从而引发呼吸道过敏性疾病的发生。

但近年来的流行病学研究发现,80%的病毒感染患者同时存在特应性(或称过敏体质)，病毒感染可增强过敏致敏状态。呼吸道感染性疾病大多由病毒引起，病毒会损害正在发育的气道黏膜，导致气道重塑、气道狭窄、气流受限和喘息。病毒感染可导致肺部DC数量增加,从而增加DC的过敏原表达和过敏致敏的机会，使气道对外界刺激更敏感。

如RSV和鼻病毒（RV）感染能破坏气道上皮屏障,增加气道对其他过敏原的敏感性，打破免疫耐受，导致哮喘AHR。还有文献报道，在RV感染的新生小鼠模型中发现RV可通过上调IL-25,激活ILC2的释放，促进过敏性炎症反应。

Krishnamoorthy等在小鼠模型中发现,早期RSV感染可破坏介导调节性T淋巴细胞(regulatory T cell,Treg)的功能,进而打破其维持的免疫耐受,增加小鼠对过敏性哮喘的易感性，即RSV可介导Treg细胞产生Th2样效应，从而削弱或消除Treg细胞对其他过敏原的免疫耐受，导致机体感染后易发生哮喘。

呼吸道过敏对病毒感染的潜在影响　

当机体被病毒感染时，INF在机体固有的抗病毒反应中起重要作用。INF能诱导多种细胞因子（如蛋白激酶R和寡-A-合成酶）分泌，抑制病毒的转录从而抑制病毒感染。呼吸道过敏引起的炎症会损害机体对抗病毒的固有反应，增加呼吸道病毒感染的易感性及其严重程度，早期的过敏致敏也可能改变儿童呼吸道内微生物的定植情况。

有研究表明，受病毒感染刺激后，特应质人群和特应性哮喘患者外周血白细胞产生的INF较健康人群少。以哮喘患者的支气管上皮细胞为模型，感染RV后可观察到 Ⅰ 型INF(α，β）和 Ⅲ 型INF-λ分泌缺失。

由此可见，呼吸道过敏可能会导致特应质人群的INF功能缺失或减弱，从而增加病毒感染的易感性。此外，有研究发现，哮喘患者的支气管上皮细胞中RV受体细胞间黏附分子-1（ICAM-1）明显上调；鼻息肉上皮细胞中禽流感和人类流感病毒受体上调。这表明呼吸道过敏患者呼病毒感染易感性较高的原因也可能与呼吸道上皮细胞病毒受体上调有关。

呼吸道过敏与细菌感染　

Martinati和Boner发现，结核菌素试验阳性的学龄儿童与阴性者相比，发生变应性疾病的概率降低，血清INF升高而IgE、IL-4、IL-10、IL-13等降低。Smit等也发现给予过敏性疾病小鼠模型灭活的分枝杆菌疫苗，在致敏和激发阶段均能减轻卵清蛋白（OVA）致敏的哮喘小鼠AHR和嗜酸粒细胞浸润，降低OVA特异性IgE和Th2细胞因子IL-4的水平。

Qiu等发现感染了鲍曼不动杆菌的过敏性哮喘小鼠气道和肺组织嗜酸粒细胞浸润减少，肺组织Th2细胞因子和趋化因子显著降低。

Thorbum等发现,给予哮喘小鼠鼻腔肺炎链球菌结合疫苗,可抑制其AHR,降低血清IgE,还可使Treg细胞数量显著上升；应用CD25抗体拮抗Treg细胞后，该调节作用消失，提示Treg可能具有调节过敏性炎症反应和抑制哮喘的作用。这提示某些特殊细菌感染可直接诱导增强Th1免疫反应，抑制Th2免疫反应，从而抑制呼吸道过敏性疾病的发生。

然而，最近一项前瞻性研究发现，在学龄儿童中，疾病相关的致病菌在气道中定植及早期的过敏致敏与持续性喘息有关，同时，这些致病菌属也与非致敏婴幼儿3岁后消退的“一过性喘息”密切相关。

研究中指出，肺炎链球菌、 流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌在上气道的无症状定植会增加儿童5岁前喘息性疾病的风险，而婴幼儿时期的过敏致敏则加剧这种喘息/哮喘的发生。研究中还指出，致病性细菌微生物群是儿童急性呼吸道感染易感频率和严重程度的重要决定因素，也是学龄儿童喘息的重要危险因素。

由此可见，致病性细菌在呼吸道过敏性疾病中起非常重要的作用，在一定情况下可诱发、加重喘息的发生发展。

呼吸道过敏与支原体、衣原体感染　

目前公认的是，支原体感染是哮喘恶化的重要因素，约20%的哮喘恶化与支原体感染相关，也有文献提出支原体感染也可能是导致哮喘发作的直接原因，支原体感染引起哮喘加重和哮喘发作的机制主要包括气道上皮损伤、固有免疫激活及Th2主导的免疫反应增强。

支原体感染主要通过诱导Th2主导的免疫反应促进过敏反应。这种由支原体感染引起的Th2型免疫反应不仅会导致特应性易感性患者发生哮喘，而且会导致无特应质的健康人群发生哮喘。

与支原体感染类似，早期呼吸道衣原体感染与迟发性喘息/哮喘的发生、发展也密切相关。动物实验发现，早期小鼠呼吸道感染衣原体诱导的AHR可持续到成年小鼠，早期的衣原体感染也会增加成年小鼠由OVA诱导的过敏性呼吸道疾病的严重程度、IL-13的水平。

在这个免疫过程中，IL-13诱饵受体(IL-13Rα) 可减轻气道炎症和AHR的发生，IL-13Rα是一种高亲和力的IL-13受体，其优先结合IL-13，可阻止IL-13的信号传递，从而发挥免疫调节作用。

随着研究的深入，发现OVA致呼吸道过敏的小鼠体内，衣原体感染后IL-13水平增加，衣原体感染可诱导程序死亡因子1（PD-1）及其配体（PD-L1）的表达上调，而PD-L1可抑制IL-13Rα水平，从而消除控制IL-13信号的重要免疫调节机制。

因此可尝试通过在感染早期抑制PD-L1表达，从而降低IL-13水平，减少气道黏液及AHR的发生，防止衣原体感染后引起的严重迟发性过敏性呼吸道疾病。

呼吸道过敏与真菌感染　据文献报道，多达80多种真菌与过敏性疾病有关，目前真菌感染导致过敏性疾病的患病率尚不清楚，普通人群中3%~10%对真菌过敏，特应质人群12%~42%对真菌过敏，而在严重哮喘患者中则高达66%。

目前国内外学者认为，引起变应性真菌性鼻窦炎和真菌过敏性哮喘的真菌，实际上像花粉、尘螨一样仅是作为变应原而不是感染因子在起作用，进入呼吸道内的真菌，与特应质个体的鼻窦黏膜接触后引发IgE介导的 Ⅰ 型和免疫复合物介导的 Ⅲ 型变态反应。

有研究发现，在中重度哮喘患者中，由IgE介导的过敏性哮喘患者烟曲霉菌阳性率（63%)明显高于非过敏性哮喘患者(31%)，这表明真菌定植可能起持续的过敏刺激作用。曲霉菌和青霉菌可在肺部定植，产生更持久的致敏刺激，当定植量进一步富集时会产生更多感染成分，导致进行性肺损伤，对真菌敏感的呼吸道过敏患者，如喘息性疾病或哮喘患者，均会有发生肺部损伤的风险。

但也有研究发现，有的真菌孢子具有保护作用，暴露于枝孢霉菌的婴幼儿呈较少的变应原阳性反应，同时还指出过敏状态与真菌总数量并不存在关联。

呼吸道过敏与寄生虫感染　

在寄生虫广泛暴露接触的地方，变应性疾病是较少见的。如在非洲农村，钩虫感染非常普遍，但研究发现寄生虫感染所建立的免疫反应可保护具有特应质的个体免于发生哮喘。

一些研究发现，早期严重的鞭虫感染可显著降低儿童时期变应原皮肤试验的阳性率；在长期蠕虫感染的个体中，抗炎细胞因子如IL-10明显升高，其能诱发全身免疫调节，与过敏性疾病呈负相关。

但也有研究发现，蛔虫幼虫感染可引起严重的呼吸道过敏性疾病。一项前瞻性研究指出，蛔虫感染可能是流行地区呼吸道过敏性疾病发生的一个重要原因；蛔虫幼虫的入侵机体，不仅对肺黏膜造成严重损伤，同时在肺组织内激活 Ⅱ 型炎症级联反应，这些变化与宿主IL-4、IL-5和IL-13分泌增多、早期气道重塑以及在蛔虫感染消失后持续存在AHR有关。

总之，微生物感染对于呼吸道过敏性疾病是一把双刃剑，在介导机体调节免疫平衡的同时，也会引起炎症反应造成一定的机体损伤。不同的病原体感染在呼吸道过敏性疾病中发挥不同的免疫调节作用，呼吸道过敏也会介导呼吸道病原体感染的发生、发展。二者相互作用机制和影响因素较为复杂，需进一步研究来探讨。

施婷婷,卢根.儿童呼吸道过敏性疾病与感染[J].中华实用儿科临床杂志,2021,36(6):452-456.DOI:10.3760/cma.j.cn101070-20201014-01620.