作者：兰州大学第二医院  王亮  张岭漪

病例介绍

主诉和现病史

患者女性，19 岁，因“间断发热2个月，肝功能异常半个月”于2017年8月30日来我科就诊。

2个月前，患者因受凉后出现间断发热，最高体温40℃以上，多见于下午，伴寒战、咽痛、头痛，全身肌肉痛，无咳嗽、咳痰，无恶心、呕吐，无胸痛、胸闷，无潮热、盗汗，无腹痛、腹泻，就诊于当地县医院。

查血常规示，白细胞（WBC）14.46×10⁹/L↑，中性粒细胞（Neu）12.15×10⁹/L↑，Neu% 84%↑，血红蛋白（Hb） 128 g/L，血小板（PLT）134×10⁹/L；C反应蛋白（CRP）76.63 mg/L↑；B超示：双侧多囊肾。诊断为“急性上呼吸道感染”，给予抗菌药“头孢他啶”、抗病毒药“利巴韦林”，并补液治疗5天，患者体温逐渐下降。

1个月前，患者再次出现发热，体温波动在38.5℃～39℃，伴咳嗽、寒战、全身肌肉痛，无咳痰，无恶心、呕吐，无胸痛、胸闷，无潮热、盗汗，无腹痛、腹泻。当地县医院再给予抗菌药“左氧氟沙星”、中成药抗病毒及补液治疗5天，患者体温未下降，全身症状未缓解，前往兰州大学第二医院呼吸科就诊。

呼吸科入院查体：体温36.9℃，脉搏130 次/分，呼吸23 次/分，血压91/70mmHg，耳后浅表淋巴结触及肿大，咽部充血，心率130次/分，心音有力、律齐，巩膜、皮肤黏膜未见异常，心、肺、腹部未见异常阳性体征。在呼吸科住院期间间歇性发热，热型多样（图1）。呼吸科进一步排查常见急慢性细菌感染、病毒感染、结核、肿瘤等相关疾病，初步考虑“成人斯蒂尔（Still）病（AOSD）”。诊断性予泼尼松（30 mg/d）、质子泵抑制剂和口服补钾制剂院外继续治疗，发热完全缓解，每周定期复查。治疗期间肝功能异常，有逐渐加重趋势（表1），遂来我科进一步就诊。

既往史、个人史及家族史

血生化丙氨酸氨基转移酶（ALT）238 U/L，天冬氨酸氨基转移酶（AST）746 U/L，谷氨酰转肽酶（GGT）260 U/L，碱性磷酸酶（ALP）189 U/L，总蛋白（TP） 71.1 g/L，白蛋白（ALB）30.1 g/L，前白蛋白9.6 mg/dl， 总胆红素（TBIL）96.5 μmol/L，直接胆红素（DBIL）91.1 μmol/L，非结合胆红素（IBIL）5.4μmol/L，血尿素氮2.2mmol/L，肌酐54 μmol/L，总胆固醇3.59 mmol/L，甘油三酯（TG）2.09 mmol/L，高密度脂蛋白0.19 mmol/L，低密度脂蛋白1.62 mmol/L，尿酸（UA）230 μmol/L，乳酸脱氢酶（LDH）675 U/L。

凝血功能凝血酶原时间（PT）13秒，凝血酶原活动度（PTA）68.3%，PT-国际标准化比值（INR）1.12，纤维蛋白原（FIB）3.29 g/L，D-二聚体1.81 mg/L。

尿、便常规阴性。

感染相关检查血沉（ESR）8 mm/h，CRP 4.85mg/L；抗链球菌溶血素O 144.3 IU/ml；传染病全套：乙肝三系统定量、丙肝抗体、甲肝、戊肝抗体IgM均阴性，梅毒、人类免疫缺陷病毒（HIV）抗体阴性；乙肝病毒（HBV）-DNA ＜500IU/ml， 丙肝病毒（HCV）-RNA＜500 IU/ml（国产试剂）；降钙素原（PCT）0.227 ng/ml。

肺部、消化系统肿瘤全套阴性；铁蛋白2000 ng/ml；铜蓝蛋白阴性。血清铁阴性，总铁结合力正常。

抗核抗体（ANA）、抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）-髓过氧化物酶（MPO）、ANCA- 蛋白酶（PR）3、抗线粒体抗体、抗平滑肌抗体、抗肝肾微粒体抗体1型、抗肝细胞胞质1型抗体、抗可溶性肝抗原与肝-胰抗原抗体、狼疮全项自身抗体均阴性，类风湿抗体阴性，抗磷脂抗体阴性；免疫球蛋白：IgA 2.12 g/L、IgM 1.4 g/L、IgG 9.04 g/L。

肝脏瞬时弹性成像（FibroScan）8.6 kPa；吲哚菁绿（ICG）清除试验（15分钟）2.9%。

胸腹部CT 肾脏多发囊肿。

腹部磁共振成像（MRI）+磁共振胰胆管造影（MRCP）（图2）：① 胆囊炎征象；② 肝间质增多、紊乱、肝内多发小囊肿；③ 双肾多发囊肿（部分考虑复杂囊肿）。

图2 腹部MRI+MRCP

胃镜非萎缩性胃炎。

心电图、胸片未见异常。

入院查体

体温36.4℃，脉搏129次/分，呼吸21次/分，血压100/65 mmHg。患者全身皮肤、巩膜轻度黄染。颈部及腹股沟多发肿大淋巴结，活动度好，与周围组织无粘连，腹股沟淋巴结压痛阳性，无肝掌及蜘蛛痣。心肺查体（－）。腹壁未见异常，右上腹和剑突下轻压痛，无反跳痛，墨菲（Murphy）征（－），肝脾肋下未触及，移动性浊音阴性，肠鸣音正常。双下肢无凹性水肿。

初步处理

患者肝功能损伤原因不明，近2个月连续药物治疗，药物性肝损伤不除外，经科室讨论停用所有药物查病因（包括泼尼松），与患者和家属沟通后表示同意。

临床讨论

第一次临床讨论：结合主诉、现病史及入院情况初步考虑何诊断？进一步处理？

患者青年女性，间断发热2月余，肝功能异常半个月。体格检查见全身皮肤、巩膜轻度黄染，颈部及腹股沟多发肿大淋巴结，活动度好，与周围组织无粘连，腹股沟淋巴结压痛阳性，右上腹和剑突下轻压痛。ALT、AST、TBIL 、TG、铁蛋白指标升高。腹部MRI+MRCP提示：胆囊炎征象，肝间质增多、紊乱、肝内多发小囊肿，双肾多发囊肿（部分考虑复杂囊肿）。诊断考虑“肝功能异常原因待查”，进一步检查明确诊断。

入院诊断

①肝功能异常原因待查，药物性肝炎？AOSD；②胆囊炎；③肝内多发小囊肿；④双肾多发囊肿。

进一步检查

患者停用泼尼松第2天再次发热，起初最高体温38.5℃，物理降温后可降至37℃。停用泼尼松的第4 天开始出现寒战、高热，24小时内体温最高达42℃，以下午显著，经物理降温和对症处理，最低体温38.5℃，高热时伴全身猩红热样皮疹（图3），体温下降后有所消退，体温似弛张热型。

复查血常规WBC3.4×10⁹/L，Neu 3.11×10⁹/L，Hb 100 g/L，PLT 76×10⁹/L。

血生化ALT 326U/L ，AST 735 U/L，GGT 112 U/L，ALP 108 U/L，TP 71.1 g/L ，ALB 26.5 g/L，TBIL 196.5 μmol/L，DBIL 168.8 μmol/L，IBIL 27.7μmol/L，TG 2.88 mmol/L，LDH 854 U/L。

凝血功能PT 16.3秒，PTA 43.5%，PT-INR 1.58，FIB 0.9 g/L，D-二聚体1.84 mg/L。

心脏检查一次高热期间心电图提示：心房颤动？不完全右束支传导阻滞，低电压ST-T 改变；急查心肌酶（－）；复查心电图示：大致正常心电图；完善心脏彩超。

感染相关检查ESR46 mm/h，CRP 9.16 mg/L，PCT 1.33 ng/ml；铁蛋白＞2000 ng/ml。结核杆菌血清学检查（Anti-TB）阴性，结核感染T细胞（T-SPOT）检查：A 为0，B 为0；EB 病毒DNA 定量＜ 500copies/ml。嗜肺军团菌、肺炎支原体、热立克次体、肺炎衣原体、腺病毒、呼吸道合胞病毒、甲型流感病毒、乙型流感病毒、副流感病毒均阴性。肥达、外斐反应阴性。抗弓形虫IgM抗体、人抗风疹病毒IgM 抗体、抗巨细胞病毒IgM 抗体、抗单纯疱疹病毒IgM抗体均阴性。

血培养第一次血培养预报告正常，第二、三次血培养等待中。

骨髓穿刺检查第一次骨髓穿刺示增生性贫血；第二次高热期间骨穿示三系增生骨髓象（感染）（图4）。

全院多学科讨论（MDT）

感染科继续等待血培养结果，不排除红疹毒素相关细菌性的重症感染，有败血症可能，建议立即行高级别抗生素治疗。

血液科目前患者存在“贫血（轻度，正细胞正色素性）”，结合骨穿结果考虑诊断为感染，建议立即行高级别抗生素治疗。

临床药学科考虑重症感染，有败血症危险，建议高级别抗生素治疗（亚胺培南+万古霉素）。

风湿免疫科考虑诊断为AOSD，停用所有抗生素，给予甲泼尼龙500 mg冲击治疗。

第二次临床讨论：最可能诊断？进一步处理？

调整治疗方案

向家属告知全院MDT的意见和建议，家属愿意接受高级别抗生素治疗（亚胺培南+万古霉素）。高级别抗生素治疗36小时，体温仍高达40.5℃。

进一步检查

复检血常规WBC 2.2×10⁹/L ↓，Neu 3.11×10⁹/L，Hb 83 g/L ↓ ，PLT 37×10⁹/L ↓。

血生化ALT 321 U/L↑，AST 720 U/L ↑，GGT108 U/L↑，ALP 110 U/L，TP70 g/L，ALB 25 g/L↓，TBIL230.5 μmol/L ↑ ，DBIL183.7 μmol/L↑，IBIL 48.7μmol/L↑，TG 3.03 mmol/L↑，LDH 850 U/L↑。

凝血功能检查PT17.3 秒↓，PTA 37.5% ↓，PT-INR 1.58 ↑，FIB 0.8 g/L↓，D-二聚体1.84 mg/L。

感染相关检查ESR 82mm/h ↑，CRP 8.94 mg/L↑，PCT 2.16 ng/ml ↑。布鲁氏菌病总抗体阴性。血清循环抗原（黑热病）阴性。

铁蛋白＞2000 ng/ml↑。

血培养连续3次血培养阴性。

骨髓检查再次请血液病研究所复检高热时骨髓穿刺细胞学检查，可见片尾和边缘部存在噬血细胞，比例接近2%。

治疗及转归

请风湿科和血液科进行第2次MDT，认为该患者存在AOSD重叠噬血细胞综合征可能。

向家属再次交代病情和风险，家属同意调整治疗方案如下：停用所有抗生素，给予甲泼尼龙500mg 冲击治疗1周。

患者肝脏功能逐渐好转，血小板逐渐上升，PTA 58.7%，铁蛋白降至170 ng/ml。后改为口服激素联合甲氨蝶呤，并出院。

最终诊断

① AOSD重叠噬血细胞综合征，肝功能衰竭；②肝囊肿、肾囊肿；③胆囊炎。

诊疗体会

成人斯蒂尔病（AOSD）是一种病因不明，以发热、皮疹、关节炎或关节痛、咽痛为主要临床表现的全身系统性炎症反应临床综合征。其罕见的危重症可出现威胁生命的并发症，例如暴发性肝功能衰竭、噬血细胞综合征、心包填塞、弥散性血管内凝血（DIC）、急性呼吸窘迫综合征（ARDS）等。

AOSD 的美国库什（Cush）标准必备条件包括：① 发热≥39℃；② 关节炎和（或）关节痛；③ 类风湿因子＜1 ︰ 80；④ANA＜1︰100；另须具备下列任何2项：① WBC≥15×10⁹/L；② 皮疹；③ 胸膜炎或心包炎；④ 肝大或脾大或全身浅表淋巴结肿大。本病属于临床诊断或排除诊断。

噬血细胞综合征的诊断标准依据《国际噬血细胞综合征诊断指南（2004版）》，其临床及实验室诊断须符合下列8条中的5条标准：① 发热；② 脾大；③血细胞减少≥2系：Hb＜90 g/L，Neu＜10 × 10⁹/L，PLT＜100×10⁹/L；④ 空腹TG≥3 mmo1/L 和（ 或）FIB≤1.5 g/L；⑤ 骨髓、脑脊液和淋巴结噬血细胞增多，没有恶性肿瘤的证据；⑥ 铁蛋白≥500 ng/ml；⑦可溶性白介素（IL）2R（sCD25）22400 U/ml；⑧自然杀伤（NK）细胞活性减低或缺如。

噬血细胞综合征是一种病因复杂多样的、危重的单核巨噬系统反应性增生的组织细胞病，是由于细胞毒性T 淋巴细胞（CTL）及NK 细胞功能缺陷产生大量炎症细胞因子而导致的多系统受累临床综合征。当临床表现为持续的不明原因发热、肝功能损伤和凝血功能障碍、原因不明的血细胞减少时，医生需要警觉和尽早提升诊断认识。

AOSD和噬血细胞综合征都是全身过度表达的炎症反应综合征，在临床表现上有相似或重叠的表现，也有可能是病情严重程度的不同阶段的不同表现。

本病例暂考虑为AOSD重叠噬血细胞综合征，医生需要对两种疾病均有充分的认识。足量、足疗程糖皮质激素的应用是炎症控制、脏器功能恢复，以及疾病长期稳定的保证。

本文来自《中国医学论坛报》肝病思维训练营专题，转载请注明出处。