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北京协和医院心内科荆志成教授团队发现罕见病特发性肺动脉高压（IPAH）的全新疾病基因前列腺素合成酶（PTGIS），该基因的罕见变异可解释6.1%的IPAH患者病因。研究同时发现，携带PTGIS罕见变异的患者对前列环素类药物治疗更为敏感，或可为临床精准用药提供指导。研究成果于4月1日在线发表于心血管领域顶级杂志《美国医学会杂志·心脏病学》（JAMA Cardiology）上。
IPAH是一种罕见恶性心血管疾病，病理机制不清，患者预后极差。BMPR2是已知的最主要IPAH致病基因，但仅能解释14.5%的中国IPAH患者遗传病因，还有大量疾病相关基因未被揭示。
荆志成团队首先对42个不携带BMPR2突变的IPAH患者进行全基因组测序，发现PTGIS基因罕见变异在IPAH患者中显著聚集。随后，扩大样本的验证表明，PTGIS基因罕见变异在IPAH患者中发生频率为6.1%（14/230），显著高于健康对照人群0.8%的发生频率（8/968），使IPAH发病风险上升7.8倍（95% CI, 3.2~18.8; P=5.0×10-6）。
IPAH患者中共发现三种PTGIS基因罕见变异：一个剪接位点变异（c.521+1G>A）和两个错义变异（p.R252Q和p.A447T）。功能研究表明这三种变异均导致PTGIS蛋白功能缺失：剪接位点变异导致错误mRNA剪接；两个错义变异均显著降低了PTGIS蛋白合成前列腺素（PGI2）能力，也降低了PTGIS蛋白保护血管内皮细胞的功能，使血管内皮细胞更易凋亡和受损。
更让人兴奋的是，PTGIS罕见变异与IPAH患者肺血管反应性具有很强的相关性。线性回归模型研究表明，与不携带PTGIS罕见变异患者相比，携带罕见变异患者在吸入伊洛前列素后肺血管阻力下降更明显（95% CI，-3.40 ~ -0.87；P=0.001），心功能指数升高更明显（95% CI，0.19 ~ 0.65；P<0.001）。这意味着携带PTGIS罕见变异的患者对前列环素类药物的肺血管反应更敏感，很可能更适合进行前列环素类药物治疗，说明PTGIS罕见变异具有重要的指导临床治疗价值。
▲ 携带PTGIS 基因变异的肺动脉高压患者与不携带PTGIS基因变异的患者，在导管室吸入伊洛前列素之后的急性血流动力学，包括肺血管阻力与心指数等指标有很大差异，提示PTGIS基因可成为未来药物基因组学研究的重要靶点
PTGIS基因罕见变异的发现是一个重大突破，不仅解释了额外6.1%IPAH患者的病因，亦可为临床精准用药提供指导。
荆志成教授表示，他坚信当世间存在肺动脉高压这种疾病时，也在患者体内留下了解决问题的密码，科研工作者的使命就是要寻找到这些密码。在荆教授的指导下，团队继在2019年发现BMP9这一中国IPAH患者中排名第二的致病基因后，再一次破译了IPAH的遗传密码！
（王晶）
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