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乙型肝炎病毒突变，影响抗病毒治疗的疗效吗？

2022-04-06作者：论坛报木易资讯

非原创乙肝

乙型肝炎病毒（HBV）是引起乙型肝炎（简称乙肝）的病原体。HBV通常表现为慢性感染（包括长时间的无症状期），随后缓慢发展为临床疾病。据统计，全球约有2.57亿人受到HBV感染，但其中90%的感染者不知道自己被感染。全世界每年有超过880000人死于包括肝细胞癌（HCC）在内的肝病，其中HBV感染能使HCC风险增加20倍。

HBV是一种古老的病毒，大约起源于33,600-34,100年前，它不仅能感染人类，也能存在于动物体内。HBV结构简单，其基因组是由不完全的环状双链DNA组成，其遗传密码都集中在核酸链上，因此一旦构成DNA的碱基序列发生改变，HBV就会产生突变。根据HBV DNA基因序列差异，可将HBV分为A~I 9个基因型，其中以A、B、C、D这4个基因型为主，A型主要见于美国和北欧，B型和C型主要分布于亚洲和远东地区，D型则世界各地都有。

HBV突变可以导致慢性感染者的自然病程、疾病进展和治疗效果发生变化。

HBV变异可能引起患者发生免疫逃逸

“免疫逃逸”指病原体通过突变使人类免疫系统无法识别，无法攻击。例如，尽管部分患者已经注射乙肝疫苗，但针对野生型病毒产生的抗体无法识别这些突变病毒而无法进行攻击。同理，有部分患者在接受肝脏移植手术后再次出现HBV感染的现象，这也与免疫逃逸有关。

HBV感染的一个重要血清学标志物是乙型肝炎表面抗原 (HBsAg)。HBsAg是HBV的外壳，它本身没有传染性但是具有抗原性，它只是HBV感染的标志之一。它可以表示过去感染过HBV，或者目前正在受到HBV感染。免疫逃逸突变可使基于针对野生型病毒的免疫测定无法检测到HBsAg或检测效果不理想，导致一些“隐匿性HBV感染”（尽管能够检测到HBV DNA但无法检测HBsAg）。这也解释了为什么有部分患者在输血后发现HBV感染，其原因是献血者的血液中HBsAg阴性，却含有少量HBV DNA。

HBV变异可能增加HCC的发生风险

HBV引起肝癌的机制尚不明确，但主要包括直接诱导致癌信号通路以及诱导慢性炎症和随后的肝硬化，例如，HBV DNA缺失突变能够造成HBsAg潴留、内质网应激、钙积累、线粒体功能障碍以及肝纤维化等一系列变化，增加HCC风险。从基因型来看，与其他主要A、B、D型相比，C型被认为是最具致癌性的HBV基因型。一项研究检测了不同基因型患者的肝癌发病率，最终发现感染C型HBV的患者的癌发病率明显高于感染A型或D型HBV患者。此外，对已经接受治疗性手术切除的HCC患者（与HBV感染相关）而言，HBV DNA缺失突变可能还提示该患者具有HCC复发风险。

HBV变异可能影响抗病毒治疗的疗效

目前，抗病毒治疗在抑制HBV DNA复制方面通常可以达到比较好的效果；然而，正如长期使用抗生素会导致细菌产生耐药基因，HBV变异也能使病毒产生耐药基因导致耐药。长期使用拉米夫定等耐药屏障较低的治疗方法能够导致耐药性 HBV突变体的产生。因此拉米夫定、替比夫定和阿德福韦酯不再推荐作为一线治疗药物。

尽管HBV DNA的碱基序列结构简单，非常容易发生改变，但是从长期来看，病毒进化速度比较缓慢。这是因为当HBV发生突变时，突变体往往不会在体内累积，并且会在关键的突变点上恢复到未突变状态。因此，大家也不必过分担忧因为HBV DNA突变产生的危害。

HBV DNA突变并不可怕，在目前的一线抗病毒治疗的药物中，富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）、替诺福韦阿拉酚胺（TAF）的耐药率很低，对大多数的患者都具有良好的治疗效果。对于慢性乙型病毒性肝炎的患者，按时复查，遵医嘱进行抗病毒治疗，并做好长期的随访，就能有效的控制病情，防止病情恶化，降低发展为终末期肝病的风险，最终实现临床治愈。

文字、图片 | 李鸣

排版 | 万雅文

审核 | 刘勇、李婕

本文转发自鼓医感染

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