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在过去十年内，免疫检查点抑制剂（ICIs）在肿瘤的临床治疗中取得了显著的进展。但是免疫治疗也存在有效人群占比不高、耐药、超进展等问题，只有约20%的患者能够从免疫检查点抑制剂单药治疗中获益，因此迫切需要寻找有效的生物标志物来筛选获益人群。目前被广泛接受的生物标志物（例如 PD-L1，TMB）并不够完善，一些TMB低或 PD-L1阴性的患者仍能从免疫治疗中获益。近年来，肿瘤内异质性受到了越来越多的关注，被认为是影响肿瘤免疫耐药的主要因素之一。早在2019年，张力教授团队在《分子肿瘤》（ Molecular Cancer）发表了一项肺癌瘤内异质性研究，通过多点取样的方法发现携带 EGFR 突变的肺癌患者具有更高的肿瘤内异质性水平，据此提出肿瘤内异质性是导致 EGFR 突变肺癌患者免疫治疗疗效差的原因之一。然而这种多点取样计算肿瘤内异质性方法的可行性较差，很难在实际临床上应用和推广。为解决这一临床上的难题，使更多的患者能够从治疗中获益，张力教授团队对肿瘤内异质性的算法进行优化，并验证了基于单点取样的肿瘤内异质性在不同癌种中预测免疫治疗疗效的可行性。
此项突破性研究的主要创新点在于：
1.可行性：单点取样即可估算患者的整体肿瘤内异质性程度
基于新算法计算的整体单次取样肿瘤内异质性在很大程度上可代表多点取样的肿瘤内异质性，并且与患者多点取样肿瘤内异质性中位值高度相关，系数达 0.96，验证了肿瘤内异质性分析从多点取样向单点取样的临床可行性。
单次取样的肿瘤内异质性与多点取样肿瘤内异质性中位值高度相关
2. 独立性：肿瘤内异质性单独或联合 TMB 均可预测疗效
ITH-L 的患者具有更长的生存期。此外，肿瘤内异质性分布与 TMB 并无相关性，可认为是两个互相独立的指标。当联合 TMB 后，肿瘤内异质性能够在 TMB-L 的患者中进一步区分出疗效好和疗效差的两组。
肿瘤内异质性低（ITH-L）的患者临床获益更大，生存时间更长
3. 兼容性：在成本更低、通量更高的大panel平台上也能检测
在验证肿瘤内异质性指标预测免疫治疗有效性的过程中使用了来自 MSKCC 泛癌种数据集， POPLAR 和 OAK 数据集，这些均是基于Foundation Medicine的组织和血液 panel 检测的数据。这也从侧面说明了肿瘤内异质性不仅在 WES 检测中有效，也能在 panel 数据中进行预测，实现了高费用 WES 检测向低费用临床可及性更高的多基因 panel 检测的转化。
4. 无创性：实现组织检测与外周血检测的兼容
随着肿瘤检测技术的发展，液体活检的重要性得到越来越多的认可，尤其是外周血循环肿瘤 DNA（ctDNA）。为了探究肿瘤内异质性的预测效果能否适用于 ctDNA 数据，研究团队也引入了 POPLAR 和 OAK 两个免疫治疗队列。结果发现，发现肿瘤内异质性可从 bTMB-L 组有效区分出获益人群，提示将来有望利用 ctDNA 检测这种经济、通用且无创的方法去推广和应用肿瘤内异质性，进一步降低患者负担。
本研究的主要发现在不同的数据集、测序平台、标本类型上均能得到验证
5. 通用性：可适用于不同的瘤种
利用MSKCC 的泛癌种数据中进行验证，发现肿瘤内异质性分析不仅仅适用于肺癌，并且适用于多个瘤种，尤其是低 TMB 人群及 TMB 预测价值不佳的瘤种，如鼻咽癌、透明肾细胞癌等，具有通用性。
间接分析发现肿瘤内异质性水平越低的瘤种其对应的免疫治疗有效率更高
本研究是首个在肺癌及多瘤种中验证肿瘤内异质性对于免疫治疗疗效预测价值的研究，同时创新性地利用不同检测方式和样本来源的数据分析肿瘤内异质性的可行性。该研究展现出肿瘤内异质性作为免疫治疗 biomarker 的潜在临床应用优势，有望造福更多的肿瘤患者，使他们能够真正从治疗中获益。
来源：中山大学肿瘤防治中心订阅号
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