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【2023 ESOC 华山特约】SECRET研究——直接口服抗凝药利伐沙班用于脑静脉血栓治疗的安全性和有效性分析

2023-05-25作者：论坛报沐雨资讯

原创

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作者：复旦大学附属华山医院神经内科血管组徐非凡

脑静脉血栓形成（Cerebral venous thrombosis，CVT）是一种主要累及年轻人群尤其是育龄妇女的罕见卒中类型，约占所有卒中的0.5%~1%。10%~15%的患者会出现死亡或功能丧失。功能保留较好的患者也会出现认知障碍、情绪改变、易疲劳等表现，严重影响其生活质量。

对于CVT的治疗，目前指南建议使用注射用抗凝药物或口服维生素K拮抗剂。已有研究证明了直接口服抗凝药（Direct oral anticoagulants，DOACs）用于肺栓塞和深静脉血栓治疗的有效性和安全性。近年来的部分研究证据提示DOACs用于治疗特定的CVT患者具有一定的安全性，但仍缺乏有说服力的高质量随机对照试验数据^[1]。为此，加拿大的学者Thalia Field等进行了SECRET（Study of rivaroxaban in cerebral venous thrombosis）研究，旨在比较直接口服抗凝药利伐沙班与标准治疗用于CVT的安全性和有效性，其研究结果在2023年ESOC上公布。

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本研究是一项多中心、前瞻性、平行、开放标签、终点盲法评估的随机临床可行性研究。研究目的是评估针对易感人群为年轻女性的罕见病的临床试验，其受试者招募的可行性；同时得出关于比较DOACs与标准治疗（口服维生素K拮抗剂或注射用抗凝药物）的安全性和有效性的初步结果；进一步评估目前文献中尚未详细阐述的CVT的功能结局。

主要纳入标准包括：

年龄≥18岁；
14天内通过症状和神经影像（CTV或MRV）确诊的CVT；
经主治医生判断符合口服抗凝药使用标准。
主要排除标准包括：
抗磷脂抗体综合征；
近期将实施手术或侵入性操作；
意识水平下降造成的吞咽障碍；
处于妊娠期或哺乳期；
存在共病需服用抗血小板或抗凝药物；
正在使用强效CYP3A4抑制剂。

受试者根据年龄分层，被1:1随机分配至对照组和试验组。试验组的治疗方式为利伐沙班20 mg qd口服（若肌酐清除率<50 ml/min则调整为15 mg qd）；对照组的治疗方式为标准抗凝（华法林口服，目标INR为2.0~3.0或使用低分子量肝素）。随机分组前不使用注射用药治疗。治疗期为180天，可根据主治医生的判断延长至365天。

关键的结局指标包括主要终点和次要终点。

主要终点：

可行性：年招募率；
安全性：180天的症状性颅内出血、颅外主要部位的出血、死亡的复合事件。

次要终点：

安全性：180天和365天的主要安全性终点的个体事件，非主要部位的出血事件；
有效性：180天和365天的静脉血栓栓塞（Venous thrombus embolism，VTE）复发和再通；
功能结局：mRS、生活质量 (EuroQoL 5D 5L)、情绪 (Population Health Questionnaire)、头痛 (Headache Impact Test)、疲劳(Fatigue Assessment Scale)、认知(Montreal Cognitive Assessment)。

自2019年3月至2021年10月，本研究在加拿大的12个中心共筛查了219名患者，经筛选后对55名受试者进行随机分组，其中试验组27例，对照组28例。由于试验组和对照组中各有1例在首次用药前就退出试验，校正的意向性分析最终纳入试验组26例，对照组27例。基线信息均衡可比。

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研究结果显示，受试者的年招募率达21.3人/年。安全性分析结果显示，经过180天的治疗，试验组中有1例发生了主要安全性终点事件，1例发生了症状性颅内出血，2例发生了颅内出血，2例发生了非主要部位的出血，共3例出现了主要或非主要部位的出血事件。而对照组中无安全性终点事件发生。疗效分析结果显示，试验组有1例出现了VTE复发，对照组中有1例出现了CVT扩大。试验组有9例实现了血栓完全再通，对照组则有12例。

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治疗时间延长至365天时，对照组有1例出现了主要安全性终点事件，有1例出现死亡，有1例同时出现了症状性颅内出血和非主要部位的出血事件。试验组和对照组的VTE复发和血栓再通结局与180天的结果相近。

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功能结局分析结果显示，两组受试者的基线功能独立性均较好，而生活质量、情绪、疲劳、头痛、认知功能等方面都有一定程度的影响。随着治疗时间的延长，受试者的mRS评分均有明显改善，两组间无显著性差异。除mRS评分外，受试者在生活质量、情绪、头痛、疲劳、认知功能等方面也得到了明显的改善，且两组间无显著性差异。

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综上，DOACs与标准抗凝治疗相比，其180天的出血事件发生比例更高，但发生严重出血事件和VTE复发事件的也仅各有1例。365天的随访结果显示，标准抗凝治疗组出现1例死亡，出现1例CVT扩大，而DOACs组则无新增出血病例。功能结局方面，无论试验组和对照组，其基线的功能独立性均较好，但认知、情绪、头痛和疲劳程度等方面受疾病影响较大，因此造成患者的生活质量下降，但在治疗后均有显著的功能改善，且组间无显著性差异。这提示了DOACs在CVT患者中的潜在应用价值。

本研究也存在一定的局限性。首先，其无法评估所研究治疗手段的优效性或非劣效性。其次，没有考虑到所有可能的出血事件比如月经量过多等。此外，功能结局评估可能存在应答者偏倚。另外，本研究纳入的患者基本是症状轻、恶性程度低的人群，因此无法代表所有CVT患者。同时该研究仅纳入了加拿大地区的受试者，因此可推广性有所欠缺。

总而言之，对于罕见卒中类型的临床试验，其受试者招募在全国多中心的支持下得以有效开展，但要获得有效力的临床试验数据仍需要国际上高体量中心的加入。其次，研究结果示口服利伐沙班组180天的严重出血和VTE复发事件的发生率总体上属于低水平，与之前DOACs应用于CVT的研究一致。随着治疗时间延长，受试者的各项功能指标都有显著改善，两组间没有显著差异。因此对于CVT患者，此研究为DOACs利伐沙班替代目前标准抗凝治疗提供了可能，但由于仅纳入了55例受试者，其研究结果仍需未来扩大样本量后进一步验证。

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