作者：郑华光1；赵性泉1；缪中荣2；刘丽萍1；王伊龙1；董可辉1；杨中华1；孙瑄2；姜鹏2；李昊3；David Wang4；王拥军1

1 首都医科大学北京天坛医院 神经病学中心

2 首都医科大学北京天坛医院 神经介入中心

3 国家神经系统疾病临床研究中心

4 美国伊利诺伊州碧城OSF/INI综合卒中中心

卒中的急救，是一项系统工程，需要完整的卒中救治链条。任何一个环节对于患者的预后都具有重要的影响。在ESOC大会上，公布了一些新的临床试验结果和重大试验的预设亚组分析结果。这些新证据对卒中急救链条的各个环节、对未来的临床实践会有哪些影响？在意大利米兰ESOC刚刚闭幕之际，让我们以时间轴，从卒中救治链条的角度进行梳理和总结，包括院前急救、静脉溶栓、桥接治疗、抗栓治疗、少见卒中病因、二级预防疾病管理模式和康复治疗等，以期把这些新证据融合到临床实践中去，提高临床决策水平，使患者获益最大化。同时，我们也把一些具有相关性或重要性OngoingTrialPoster内容放进来，剧透一下未来的未来。

1、院前急救

(1) PASTA 研究（ParamedicAcute Stroke Treatment Asseeement）Trial

由英国纽卡斯尔大学神经科学院卒中研究组的C.I. PRICE教授汇报了PASTA研究。尽管静脉溶栓治疗是急性缺血性卒中有效的治疗方法，但卒中的服务存在较大的不均衡性。本研究评价是否能通过对急救人员进行卒中培训来增加静脉溶栓率。PASTA研究是群随机试验，英格兰和威尔士3个区域内的国家卫生部门急救车服务中心，15个超早期卒中单元参加研究。每个区域内的急救站作为随机单位。研究干预包括结构化的院前关于溶栓指征的信息收集、预先通知、结构化医院转诊、医院内简单任务、离院前医疗检查列表和医生反馈等。PASTA研究纳入由急救人员疑诊为卒中并最终确诊为卒中，并且发病时间＜4h的成年患者进行分析，结果显示： 39.4％PASTA干预组（197/500）接受溶栓， 44.7％对照组（319/714）接受溶栓治疗。（ORadj=0.81，95％CI 0.61-1.08，P=0.15），PASTA干预没有增加接受溶栓治疗的患者比例。PASTA干预组90天死亡率有下降的趋势，但无统计学意义（ORadj=0.86，95％CI 0.60-1.2，P=0.39）。PASTA组的质量调整生命年有增加的趋势（0.006，95％CI0.003-0.015），且成本低于社会平均健康和保健标准1105£（95％CI-£2256- - £60）。研究结论认为PASTA没有增加溶栓率和缩短DNT时间，但是由于溶栓决策前有更多的信息获得，而降低了医疗成本。 

图1 PASTA试验在ESOC大会展示

图2 PASTA试验背景

图3 PASTA研究结果和结论

(2) Ongoing Trial: TRIAGE-stroke研究,可疑大血管闭塞患者优先到高级卒中中心？

由丹麦Arhus大学和丹麦健康和临床研究中心设计和展示。该研究是一项研究者发起、多中心、随机和评价者盲法研究。预计按照1:1比例纳入600名满足院前卒中评分PASS≥2分，符合静脉溶栓和血管内治疗的患者，随机分组到高级卒中中心，给与静脉溶栓+血管内治疗；或者分组到初级卒中中心，给与静脉溶栓，然后转诊到高级卒中中心血管内治疗（Drip+Ship）。首要研究终点为所有诊断为AIS患者90天mRS。该研究将为AIS院前管理模式提供新的证据。

图4 TRIAGE试验评价把LVO病人优先转运到高级卒中中心的有效性和安全性

2、静脉溶栓

(1) Perfusion指导下静脉溶栓时间窗延长到9小时（荟萃分析结果）

来自澳大利亚莫纳什大学临床科学院卒中与衰老研究团队的Henry Ma教授,在ESOC2019报道了EXTEND/EXCASS-4/EPITHET荟萃分析（PooledAnalysis）研究的结果（图5）。荟萃分析进一步支持EXTEND研究结果，有效性提高86%（RR=1.86，95CI 1.15-2.99,P=0.011）（图6EXTEND/EXCASS-4/EPITHET荟萃分析的主要有效性），sICH风险增加近9倍（RR=9.7,95CI 1.2-76.6,P=0.031），死亡率无明显差异（RR=1.55,95CI 0.81-2.96,P=0.19）（图7EXTEND/EXCASS-4/EPITHETEXTEND研究主要有效性和安全性）。

图5 影像学指导延长时间窗（4.5-9小时）的荟萃分析（EXTEND/EXCASS-4/EPITHET）

图6 EXTEND/EXCASS-4/EPITHET荟萃分析主要有效性

图7 EXTEND/EXCASS-4/EPITHET荟萃分析有效性和安全性

图8 影像学错配与有效性（A/B分别为存在、不存在影像学错配）

图9 RAPID软件自动分析影像学错配亚组的有效性和安全性

(2) THAWS：醒后卒中低剂量rtPA（0.6mg/Kg）静脉溶栓提前终止。

来自日本国家心脑血管中心卒中研究院的Masatoshi Koga教授报道了THrombolysis for Acute Wake-up and unclear-onset Strokes with alteplase at0．6 mg/kg (THAWS) Trial研究结果。THAWS研究是一项前瞻性、多中心随机对照研究，发病时间不明的急性脑梗死患者被发现4.5小时以后，或者最后看起来正常的时间在12小时以内，通过DWI/Flair错配模型筛选，随机低剂量rtPA（0.6mg/Kg）或者安慰剂，比较两组90天mRS和症状性颅内出血（sICH）的差别。该研究预计入组300例，已经入组122例，被提前终止。研究结果显示：主要有效性终点（90天mRS0-1比例）两组差别无统计学意义（RR=0.97，95%CI0.68-1.41，p=0.892）（图11有效性终点），sICH（1.4%Vs0%，RR=0.06-Iinfinity，p=1.0），死亡率（2.8%Vs3.3%，RR=0.85,95%CI0.06-12.58；p=1.0），安全性两组差别无统计学意义（图12安全性终点）。研究结论认为低剂量rtPA（0.6mg/Kg）治疗醒后卒中无效但是安全（图13研究结论）。

图10 THAWS研究主要有效性结果

图11 THAWS研究主要安全性结果

图12 THAWS研究结论

(3) Ongoing Trial: ATTEST2研究,静脉溶栓有了新武器？

在EXTEND-IA研究中证实了第三代溶栓剂TNK-tPA疗效优于tPA，但是只局限在大血管闭塞患者中。在一般的AIS患者中的有效性尚未得到证实。ATTEST2研究中，在发病＜4.5小时的AIS（依据临床和平扫CT诊断）患者，随机给予rtPA标准剂量溶栓或者给予0.25mg/KgTNK-tPA静脉溶栓。有效性结局定义为90天mRSshift analysis。目前已经有30个中心启动，541例患者随机。计划60中心启动，入组1870例患者（图13）。 

图13 ATTEST试验Poester

此外，TNK-tPA在影像学指导扩大时间窗静脉溶栓研究（TIMELESS）的卒中等领域的研究也在进行中。

(4) 中国急性脑梗死发病（3-4.5小时）rtPA静脉溶栓单臂研究

中国急性脑梗死发病（3-4.5小时）rtPA静脉溶栓单臂研究，结果显示标准剂量rtPA静脉溶栓具有有效性和安全性,首要有效性定义为90天mRS 0-1比例，为63.3%（76/120），95%CI54.4%-71.4%；sICH比例为2.5%（3/120）。

图14 中国rtPA3-4.5小时单臂研究

3、桥接治疗

(1) ASTER2研究（Combined Use of Contact Aspiration and the Stent Retriever Technique Versus Stent Retriever Alone for Recanalisation in Acute Cerebral Infarction: the Randomized ASTER2 Study）

ASTER2研究是一项多中心、开放标签、随机对照、结果盲法评价的临床研究（PROBE设计）。2017年10月-2018年5月在法国11个中心开展（图15）。患者按照1:1随机分配到CA+SR（以下简称联合组）或SR两组，如果按照随机的方案尝试3次后，血管仍未再通手术者可以采取其它措施补救（图16）。最终纳入405例，CA+SR组203例，SR组202例。研究主要终点定义为治疗后血管再通mTICI分级 2c/3，联合组和SR组分别为131例（64.5%）和117例（57.9%），两者比较无统计学差异(p=0.17)。若血管再通定义为mTICI 2b/2c/3和mTICI 3，两组比较无统计学差异（图17）。

第一次手术操作，血管再通定义为mTICI 2c/3联合组和SR组分别59.6%和49.5%，差别有统计学差异; 如果血管再通定义为mTICI 2b/2c/3, 联合组显著优于SR组；但血管再通定义为mTICI 3时，两组无统计学差异。两组患者90天mRS评分无统计学差异，安全性终点两组无统计学差异。 

图15 ASTER2 Combined研究 

图16 技术选择策略：获得最大的再灌注 

图17 ASTER2 Combined研究主要结果未有明显差异

(2) RESILIENT研究（EndoVascular Treatment With Stent-retriever and/or Thromboaspiration vs. Best Medical Therapy in Acute Ischemic Stroke,RESILIENT）

临床试验及Metaanalysis证明血管内治疗（MT）大血管闭塞（LVO）的有效性。然而上述证据主要来源于发达国家。在中低收入国家，由于MT成本太高和医疗资源匮乏，MT有效性尚需在这些国家验证。RESILIENT研究是一项巴西国内多中心、开放标签、随机对照、盲法评价的临床试验。计划纳入690例患者，急性缺血性卒中合并大血管闭塞（ICA/MCA-M1）；发病到随机时间在8小时内;基线NIHSS评分≥8；基于CT的ASPECTS评分≥6。患者按照1:1随机分配到血管内治疗+药物治疗或单独药物治疗。在174例完成90天随访时提前终止试验，此时纳入221例患者。主要有效性终点为90天mRS评分shiftanalysis，血管内治疗+药物与单纯药物治疗相比显著降低患者致残率(ORadj=2.28, 95%CI 1.41-3.70, P=0.001)。血管内治疗+药物组90天良好预后率(mRS≤2)显著高于单独药物治疗组(35.1% vs 20%, P=0.005)。两组安全性无统计学差异。

图18 RESILIENT研究显示 血管内治疗预后良好比例提高1.28倍

4、抗血小板治疗

(1) RESTART（脑出血后抗栓治疗再启动）研究

由英国爱丁堡大学临床脑科学中心Rustam Al-Shahi Salman教授介绍RESTART研究设计、研究结果和临床意义。时在Lancet上Online，其亚组同时分析在LancetNeurology上Online。主要研究结果显示脑出血后重启抗血小板治疗，再出血可能减少，主要血管事件减少35%。亚组分析表明磁共振显示脑微出血病灶，未影响重启抗血小板治疗的治疗效应。

RESTART研究设计：当患者在抗栓治疗预防血管闭塞性疾病时，发生了原发性脑出血，在ICH发生24小时后，医生不明确患者是否需要可以重启抗栓治疗，随机分组为重启抗血小板治疗组和继续停止抗血小板治疗组，拟纳入720名受试者，随访2年。亚组将在随机分组前完成MRI检查。研究主要终点为sICH再发。次要研究终点包括所有出血事件、所有血管闭塞性事件和出血事件或血管闭塞性事件的合并。自2013年5月-2018年5月期间，共537名受试者接受随机，共536名受试者完成随访。重启抗血小板治疗有减少再出血的趋势（HR=0.51,95%CI 0.25-1.03，P=0.060）。重启抗血小板治疗没有增加出血风险，降低主要血管事件（HR=0.65，95%CI 0.44-0.95，P=0.025）。

图19 RESTART研究 

图20 RESTART研究显示重启抗血小板治疗没有增加脑出血 

图21 RESTART研究显示重启抗栓治疗减少35%主要血管事件

(2) 合并脑微出血的急性脑梗死抗栓治疗：西洛他唑比阿司匹林更获益（PICASSO亚组分析）

PICASSO（Prevention of cardiovascular events in Asian patients withischaemic stroke at high risk of cerebral haemorrhage(PICASSO): a multicentre, randomised controlled trial）是一项国际多中心、前瞻性、随机双盲试验，采用2*2析因设计和非劣性分析。主要结果与2018年在LancetNeurology发表。入组标准包括年龄＞20岁，非心源性脑梗死或TIA，发病＜180天，既往有脑出血或者MRI提示≥2微出血灶等。入组患者随机给与西洛他唑（磷酸二酯酶抑制剂）或阿司匹林；普罗布考或安慰剂。主要有效性终点是随机到主要心血管事件终点的时间，主要安全性终点是随机到脑出血的时间。1534名受试者纳入研究，平均随访1.7年，主要血管事件西洛他唑组不劣于阿司匹林组（HR=0.80,95CI 0.57-1.11,非劣性检验P=0.0077,优效性检验P=0.18）。西洛他唑组和阿司匹林组的脑出血发生率无明显差别（HR=0.51,95CI 0.20-1.27,优效性检验P=0.18）；主要血管事件普罗布考优于安慰剂（HR=0.69,95CI 0.50-0.97,优效性检验P=0.0316），普罗布考组和安慰剂组脑出血发生率无明显差别（HR=0.65,95CI 0.27-1.57,优效性检验P=0.55）。

ESO2019年会上，韩国庆熙大学K.S.Hong教授报道了亚组分析结果，共有1512受试者纳入PICASSO，其中CMBs组903例（59.7%）和ICH病史组609例（40.3%）。主要安全性终点（脑出血），在CMBs亚组，西洛他唑组的发生率（0.12%/年）低于阿司匹林组（1.49%/年）（HR=0.08,95CI 0.01-0.60,P=0.015）；在ICH病史亚组，西洛他唑组（1.26%/年）与阿司匹林组（0.79%/年）的脑出血发生率无统计学差别（HR=1.60,95CI 0.52-4.90,P=0.408），Pinteraction=0.011。主要有效性终点（主要心血管事件），在CMBs亚组，西洛他唑组的发生率（3.56%/年）与阿司匹林组（5.53%/年）相比较，有降低趋势但不具有统计学意义（HR=0.64,95CI 0.41-1.01,P=0.056）；在ICH病史亚组，西洛他唑组（5.21%/年）与阿司匹林组（5.05%/年）的主要血管事件发生率无统计学差别（HR=1.03,95CI 0.63-1.67,P=0.913），Pinteraction=0.165。提示在合并多发CMBs缺血性卒中，西洛他唑比阿司匹林安全，减少脑出血的发生；同时有减少主要血管事件的趋势（图22）。 

图22 PICASSO试验主要有效性和安全性结果 （LancetNeurology2018）

A抗栓治疗与主要心血管事件 B抗栓治疗与脑出血

C普罗布考与主要心血管事件 D普罗布考与脑出血

(3) SCORATES研究

在SCORATES研究TIA亚组，无复发亚组（n=3048）EQ-5D评分得到改善，从基线0.80（95%CI0.79-0.80）提高到发病90天到0.87（95%CI 0.86-0.88）；复发亚组（n=134）EQ-5D评分减低，从基线0.82（95%CI0.78-0.86）下降到发病90天到0.64（95%CI 0.57-0.70）。在SCORATES研究脑梗死亚组，无复发亚组（n=8260）EQ-5D评分得到改善，从基线0.67（95%CI0.66-0.67）提高到发病90天到0.84（95%CI 0.84-0.84）；复发亚组（n=576）EQ-5D评分减低，从基线0.57（95%CI0.52-0.58）下降到发病90天到0.55（95%CI 0.54-0.60）。研究结论认为减少卒中复发有利于提高生活质量下降。

图23 SCORATES研究显示替格瑞乐较阿司匹林改善MIS/TIA患者生存质量

5、少见原因卒中-PFO

来自法国巴黎G.Turc教授利用两个观察性研究和两个RCT药物治疗组的数据，独立进行心脏超声评价卵圆孔的大小和是否合并房间隔瘤（ASA），应用Cox分析评价卵圆孔大小和是否合并ASA对于缺血性卒中复发风险的相关性。

894名患者纳入分析，188（21%）ASA合并大PFO，58（6.5%）ASA合并中小PFO，418（46.8%）大PFO并且无ASA，230（25.7%）中小PFO并且无ASA。经过4年（INR2.5-7年）随访，5.3%（47/894例）卒中复发。合并分析没有发现ASA和PFO体积之间的交互作用（Pint=0.29）。多因素分析调整年龄、高血压、抗栓治疗、PFO解剖特点，ASA和卒中复发独立相关（HRadj=3.56,95%CI 1.94-6.52;P＜0.0001）;未发现大量分流和卒中复发独立相关（HRadj=1.62,95%CI 0.75-3.50;P=0.22）。研究认为ASA是一个比分流量还要重要的卒中复发预测因素，因此帮助判定哪些患者内科治疗时复发率更高，从而帮助判断哪些患者给与PFO封堵术更获益。

6、二级预防-疾病管理模式（STROKE-CARDCARE项目）：疾病管理项目减少新发心血管事件和提高生活质量

澳地利innsbruck大学医学院P.Willeit教授报道了STROKE-CARDCARE研究结果。这是一项实用性、前瞻性、区组随机、多界面干预研究。急性脑梗死或TIA（ABCD2≥3）按照2:1比例随机给与多界面干预项目（STROKE-CARD）或标准治疗。干预组通过“MyStrokeCard”电子工具或打印卡片，记录患者的危险因素并以表格的形式以时间为轴表现出来，通过不同颜色（红、黄和绿色）把目标值是否实现展示出来，提供指南推荐内容和自我教育的材料，了解卒中后并发症等信息，实现卒中后的管理。主要联合终点包括：12月内的新发心血管事件和血管源性死亡。12月时生活质量（EQ-5D-3L）。共有2149名患者纳入研究，STROKE-CARD组首要终点（5.4%）明显低于常规治疗组（8.3%）（HR=0.63,95%CI 0.45-0.88,；P=0.007）。STROKE-CARD组12月时EQ-5D-3L评分为78.3（IQR68.7-100），常规治疗组为77.9（IQR57.3-100），平均差值+0.4，P＜0.001。研究结论：STROKE-CARD项目能减少急性缺血性卒中和TIA的新发心血管事件风险，同时改善生活质量。

7、康复治疗

RATULS研究（Robot assisted training for the upper limb after stroke, RATULS）即人工智能辅助康复卒中后上肢功能障碍研究

英国纽卡尔斯大学神经科学研究院卒中研究组Helen Rodgers教授报道了RATULS研究结果（图24），同时在Lancet在线发表。RATULS是一项前瞻性、多中心（英国4家中心）、随机对照的实用性临床试验（pragmatic clinical trial）。发病1周到5年，上肢中到重度功能损害的受试者，按照1：1：1比例随机分为机器人辅助康复组，加强康复组和常规康复组。主要终点为3月时上肢功能（Action Research Arm Test定义）。共有770名受试者纳入研究（图25）。结果显示，以常规康复治疗相比较，机器人辅助康复（ORadj=1.17，98.3% CI 0.70-1.96）和加强康复治疗（ORadj=1.51，98.3%CI 0.90-2.51）未能明显改善上肢功能；机器人辅助康复组和加强康复组比较，差别无统计学意义（ORadj=0.78，98.3% CI 0.48-1.27）（图26）。需要进一步研究机器人辅助康复，包括经济学分析（图27）。 

图24 RATULS研究为AI辅助康复提供证据

图25 RATULS研究StudyFile 

图26 机器人辅助康复的疗效 

图27 康复机器人荟萃分析