本病例聚焦一名22岁合并血小板减少的局灶节段性肾小球硬化症青年女性患者。从复杂的鉴别诊断，到治疗策略的探索与调整，过程曲折。尤其在诊断方面，需与多种疾病如系统性红斑狼疮、血栓性微血管病等仔细鉴别。治疗上，因患者特殊情况，肾穿刺时机与药物选择均需谨慎权衡。此外，本病例着重强调基因筛查在难治性肾病综合征诊治中的重要价值，可帮助明确病因及指导治疗。

病例介绍

22岁，青年女性。

（1）主诉：伴有水肿、蛋白尿伴肉眼血尿病史，主要表现为双下肢水肿及肾小球性蛋白尿，同时存在血小板减少与肾功能异常，血清肌酐值为108 μmol/L。

（2）现病史：患者自婴幼儿时期便出现血小板减少症，并持续至成年，幼年时因血小板减少曾接受脾栓塞治疗，后续血小板波动在(30-40)×10⁹/L水平，因无明显出血倾向未被重视。家族史方面，有血小板减少等血液系统疾病背景，但均为旁系散发病例，父母及胞妹无类似情况。

（3）体格检查：血压升高BP150/98 mmHg，双下肢轻度水肿，视力、听力无异常。

（4）辅助检查：血常规提示血红蛋白77 g/L，血小板计数为43×10⁹/L；肾功能电解质显示尿素氮7.6 mmol/L，血清肌酐114 μmol/L，胱抑素C2.14 mg/L，提示肾功能不全，尿酸521 μmol/L，eGFR 55.2 mL/min/1.73m²，电解质六项未见明显异常；肝功能显示低白蛋白血症，白蛋白26.5 g/L，ALT、AST均正常；血脂总胆固醇、LDL-C及甘油三酯升高，符合高脂血症表现；血浆D-二聚体正常，体液免疫六项显示IgG稍偏低，其余免疫球蛋白及补体正常；CRP、IgG4、糖化血红蛋白、血清免疫固定电泳、ANCA、抗PLA2R抗体、抗GBM抗体、术前八项均无显著异常；尿常规蛋白3+，白细胞3+，隐血1+。

诊断

（1）肾病综合征CKD3期

（2）血小板减少症

（3）中度贫血

诊断依据：

综合来看，患者具备大量蛋白尿伴水肿等肾病综合征“三高一低”典型特征，eGFR<60可诊断慢性肾脏病三期，结合婴幼儿起病的血小板减少情况，可诊断血小板减少症，血红蛋白77 g/L可诊断中度贫血。

鉴别诊断

因患者为育龄期女性，有蛋白尿、血小板减少和贫血症状，首先考虑系统性红斑狼疮，但患者自身抗体阴性、补体正常，不太支持该诊断。将血小板减少、贫血和血肌酐高综合考虑，易联想到血栓性微血管病，如血栓性血小板减少性紫癜（TTP），但该患者无溶血表现，血小板减少自幼年出现，无发烧及精神异常，实验室检查也无溶血证据，故也不支持TTP诊断。此外，患者为青年女性，有蛋白尿血尿，家族史中有旁系亲属存在血小板减少症，需考虑Alport综合征，但无法解释其血小板减少及缺少明确家族遗传史，直系亲属均无相关问题。若用二元论解释，即血小板减少合并肾病综合征，又陷入诊断困局。

进一步诊断与治疗

由于患者血小板低，初始未第一时间进行肾穿刺，而是给予足量泼尼松加环孢素A治疗半年，但随访发现尿蛋白定量未明显缓解，持续大量蛋白尿。此时面临治疗方案抉择，因患者有生育要求，CTX需排后考虑，若选用利妥昔单抗又担心无效。最终决定创造条件完善肾穿刺，明确肾脏病理后再针对性用药。肾穿刺前，通过骨髓穿刺涂片明确血小板减少症原因，结果显示粒系增生明显活跃，异型大血小板及巨大血小板，经血液科会诊考虑为免疫性血小板减少性紫癜，建议服用艾曲波帕升板治疗，患者血小板升至140×10⁹/L后进行肾穿刺活检。

肾穿刺活检结果显示，免疫荧光IgA、Ig-，IgM2+，C32+，C1q1+，C3、IgM、C1q呈局灶节段性肾小球毛细血管团块状沉积；光镜下可见典型局灶节段性肾小球硬化症，分型为非特殊型，存在亚急性小管间质损伤及肾小动脉管壁玻璃样变性；电镜显示足突弥漫性融合，基底膜部分异常，表现为增厚、变薄及撕裂分层样改变，无电子致密物沉积，与Alport综合征表现相似。病理诊断为局灶节段性肾小球硬化症非特殊型、亚急性肾小管间质损伤、肾小动脉管壁玻璃样变性，建议结合临床完善基因检测，注意除外Alport综合征肾损伤。

为明确是否为Alport综合征，进行IV型胶原免疫荧光染色，染α3和α5链，结果显示肾小球的α3和α5链免疫荧光完整，基本排除IV型胶原突变，除外Alport综合征。与患者及家属沟通后，完善基因检测，全外显子基因测序报告显示MYH9基因剪接位点c.287位点杂合突变，ACMG变异评级为可能致病，考虑为新发突变。查阅文献发现国外有类似剪接位点突变病例，表现为蛋白尿、肾病综合征水平蛋白尿及肾功能损伤，且肾功能进展较快，三年进入终末期肾病。

明确诊断后，调整治疗方案，撤用环孢素，逐渐减量和减停泼尼松，滴定科素亚到0.1克剂量，同时联合对症支持治疗，包括控制血压、降尿酸、改善贫血等。随访三年发现，减停激素和环孢素后，尿蛋白定量波动在3-8克之间，血清肌酐值第一年较平稳，第二年开始缓慢升高，第三年后半段呈直线升高，最终进展到ESKD。血小板方面，为做肾穿使用艾曲波帕治疗后血小板升至140左右，停药后很快掉到20上下，个别时期如月经期可低至10以下，目前患者已进入血液透析，等待肾移植。