1.   病例资料

患者男性，43岁，因“间断腹胀，伴恶心1个月余”于2018年1月8日入本院。患者既往乙型肝炎病史10余年，未予特殊治疗。入院BMI 25.1 kg/m²。营养风险评估为0分，ECOG PS评分为0分，查体：营养良好，皮肤及巩膜无黄染，无腹壁浅表静脉曲张，无腹腔积液。实验室检查：AFP 1802.0 μg/L, HBV DNA＜1000 IU/ml, ALT 26 U/L, AST 49 U/L, 总蛋白64 g/L, 白蛋白41g/L, 总胆红素16.5 μmol/L, 直接胆红素3.7 μmol/L, Child-Pugh A级。吲哚菁绿15 min滞留率(ICG15)：7.7%。腹部超声示：肝左叶可见一强回声团，大小9.8 cm×8.3 cm×6.9 cm，边界清，形态规整，周边可见低回声晕。腹腔淋巴结超声示：肝门区及腹膜后未见肿大淋巴结。肝胆CT增强示：肝左外叶可见片状向中心渐进性强化密度影，并可见多发血管影，边界部分模糊，胸腹部CT平扫、门静脉成像示：门静脉左支可见充盈缺损，内呈低密度(图 1~2)。上腹部MRI平扫+增强示：肝左叶可见不规则稍长T₁稍长T₂信号团块影，肿块较大者大小约7.0 cm×6.2 cm，病变中心可见瘢痕状长T₂信号DWI(b=800)，增强扫描动脉期病变内可见多发血管影(图 3~4)。

经本院MDT讨论，诊断为肝左外叶占位性病变，肝细胞癌伴门静脉左支癌栓形成；临床分期为Ⅲa期。于2018年3月15日行左半肝切除、胆囊切除+门静脉左支癌栓取出术(图 5~6)。术后于2018年3月30日行经肝动脉化疗栓塞术(TACE)治疗，手术采用Seldinger方法，碘油造影示：腹腔动脉发出脾动脉、肝总动脉、胃左动脉，肝动脉走形正常，实质期未见明确肿瘤染色。导管插管至肝总动脉供血根部，替加氟0.4 g稀释后灌注化疗，吡柔比星20 mg、奥沙利铂50 mg及碘化油5 ml稀释充分混悬后缓慢灌注栓塞治疗。未见明显肿瘤染色显影。术后给予患者索拉非尼400 mg，2次/d。出院1个月后复查AFP 16.8 IU/ml。

2018年7年5月行TACE治疗。造影见腹腔动脉发出脾动脉、肝总动脉。肝动脉走形迂曲僵硬。实质期右肝内可见多个小块状肿瘤染色，染色明显，右肝动脉多分支动脉参与供血(图 7)。SP导管插管至肝右动脉，雷替曲塞4 mg稀释后灌注化疗，比柔比星20 mg、奥沙利铂50 mg及碘化油10 ml、明胶海绵颗粒(150~350 μm)混悬乳液缓慢栓塞肿瘤血管。术毕造影：多发肿瘤内碘化油沉积良好，未见肿瘤染色(图 8)。手术后患者恢复良好，考虑肿瘤短期复发，查阅资料后考虑患者出现索拉非尼耐药，将靶向药改为瑞戈非尼160 mg，1次/d，口服(口服3周，停1周，28 d/周期)。2018年8月2日于本院复查上腹部CT增强示：肿瘤内碘化油沉积良好，未见新发肿瘤，胃脾间隙前部肿大淋巴结。2018年9月19日于本院再次行TACE，术中造影示：肝脏肿瘤染色明显，血供丰富，之前腹部增强CT未显示，考虑新发转移，行化疗栓塞(图 9)。术毕造影未见肿瘤染色(图 10)。2018年11月23日、2019年2月25日分别于本院行TACE，术中未见明确新发肿瘤染色。2019年4月11日复查腹部CT示肝胃及脾胃间隙转移增大，总胆红素39 μmol/L，直接胆红素17 μmol/L，AFP 139.2 U/L。嘱患者继续口服瑞戈非尼。2019年4月23日患者主因进行性皮肤及巩膜黄染7 d入院。入院总胆红素410.1 μmol/L, 直接胆红素315.3 μmol/L，AFP 454.2 ng/ml。上腹部核磁示：肝门处、肝胃、脾胃间隙多发结节，考虑转移、肝门处胆总管受侵可能，胆总管下端截断伴胆道梗阻(图 11)。拟行经内镜逆行性胰胆管造影术(ERCP)置入胆管支架减黄，术中见十二指肠球部变形，镜身不能通过。故手术失败，于2019年4月30日行经皮肝穿刺胆道引流术(PTCD)减黄，术中造影：肝内外胆管扩张明显，胆总管中段梗阻中断(图 12~13)。术后复查肝功能：总胆红素312.9 μmol/L, 直接胆红素144.6 μmol/L。患者黄疸好转出院。后2019年6月6日于门诊复查，肝功能：AST 88 U/L，ALT 41 U/L，总胆红素243.8 μmol/L, 直接胆红素101.9 μmol/L，AFP 1178 ng/ml。患者出现肿瘤复发，考虑患者继续口服瑞戈非尼潜在获益大于肝脏毒性，嘱患者继续月服瑞戈非尼。

患者入院诊断原发性肝癌伴门静脉左支癌栓形成，术后多次行TACE联合靶向药物治疗，至2019年7月13日患者因梗阻性黄疸死亡，患者生存18个月。

2.   讨论

肝癌是一类常见的消化系统恶性肿瘤，全球每年新发肝癌病例数超过80万，并且肝癌的总体预后较差。早期即出现门静脉癌栓(PVTT)是肝癌的一个重要特点，也是影响肝癌复发以及患者预后的重要因素。我国学者将PVTT分为4型，I型：累及二级上门静脉分支者；Ⅱ型：累及一级门静脉分支者；Ⅲ型：累及门静脉主干者；Ⅳ型：累及肠系膜上静脉、下腔静脉者^[2]。研究^[3]发现，40%~60%的患者确诊时已经伴有PVTT的形成，对于仅进行对症支持治疗的PVTT患者，其中位生存期为2.7个月。根据巴塞罗那临床肝癌分期(BCLC)，PVTT属于进展期，推荐口服索拉非尼治疗。而研究表明，对于Ⅰ型、Ⅱ型的患者来说，根治性手术切除能够使患者获得更长的生存时间^[4-6]。本例患者入院显示肿瘤位于肝左叶，癌栓位于门静脉左支，尚未累及门静脉主干，可行手术切除治疗，经本院MDT讨论后决定行左半肝切除、胆囊切除+门静脉左支癌栓取出术+术后辅助性TACE+口服靶向药综合治疗。

随着近些年治疗方式以及MDT的发展，由普通外科、介入血管外科、放疗科、肿瘤内科等构成的综合治疗体系，使得肝癌的治疗效果得到很大提升。TACE作为中晚期肝癌的主要治疗方式之一，多种研究^[7-8]证实其在肝癌治疗中有重要价值。TACE可利用栓塞肝癌的供血血管以及应用化疗药物进行局部化疗来达到杀灭肿瘤的目的，由于碘油具有肿瘤选择性摄取的特性，并且能够在肿瘤处滞留更长时间，因此碘油的滞留可作为肿瘤反应的成像生物标记物^[9]。一项涉及7817例患者的Meta分析^[10]显示，肝癌患者术后进行辅助性TACE治疗可显著提高患者总体无病生存率。对于存在门静脉癌栓的患者，术后辅助性TACE可显著降低肿瘤复发以及延长生存时间^[10-12]。研究^[13-14]发现，早期TACE治疗可以用于早期发现以及治疗残癌。对于后续TACE治疗的选择时机，依据2018版中国临床肿瘤学会原发性肝癌诊疗指南^[15]，在首次TACE治疗后3~6周时应复查CT、血清肿瘤标志物、肝肾功能和血常规，并根据患者对前次治疗的反应、肝肾功能情况和体能状况来制订后续治疗计划。索拉非尼作为一种口服多激酶抑制剂能够作用血管内皮细胞生长因子和血小板衍生生长因子的受体，抑制肿瘤血管生成^[16]。本例患者于TACE术后予以口服索拉非尼拮抗肿瘤血管生成。多项研究^[17-19]显示，TACE联合索拉非尼能够取得良好的临床疗效，对于延长肝癌合并有门静脉癌栓患者生存时间有益。本例患者初次治疗3个月后出现肿瘤复发，结合临床以及相关文献报道，一方面对于PVTT的患者，即便手术时对肿瘤进行R0切除，术后仍存在较高的复发风险；另一方面，考虑患者出现索拉非尼耐药。研究^[20-21]指出，索拉非尼治疗后继续使用瑞戈非尼序贯治疗，患者仍能获得较好收益。对于PVTT而言，尽管BCLC分期系统已经得到了广泛认同，但其也不能完全反映临床实践中的各种情况，本例PVTT患者接受多学科综合治疗获得了更好的治疗效果。

根据BCLC分期系统，对于PVTT患者，索拉非尼的治疗效果差强人意。近年来研究发现，索拉非尼并不是伴PVTT的肝癌患者的唯一可行的治疗方式，对于PVTT分型为Ⅰ、Ⅱ型且肝功能为Child-Pugh A级或B级经保肝治疗后可恢复至Child-Pugh A级及可行手术切除的肝癌患者，能够从手术、TACE、消融治疗、放射治疗及各种治疗方式组合获得较好收益^[22-23]，但由于PVTT存在不同亚型，对于不同亚型的治疗及预后也有所不同^[11]。本例应用以手术治疗为主，术后辅助TACE+靶向药物治疗的方式，患者获得较长生存。但并不是所有患者都能够从这些综合治疗中获益，如肝功能Child-Pugh B级(经改善肝功能治疗后不能恢复至Child-Pugh A级)及Child-Pugh C级的患者，这样的治疗方式可能会使患者的肝损伤进一步加重。因此，在应用综合治疗的同时，也应该考虑到综合治疗产生的毒性反应。而对于TACE治疗的时机选择，笔者认为在患者行手术治疗后未见明显TACE治疗的禁忌时，应尽早进行TACE治疗；后续治疗时机，应依据患者对前次治疗的反应(包括有效性及安全性)、肝肾功能、体能状况的变化而定。目前对于伴有PVTT的肝癌，其治疗方案仍然没有统一标准，有必要在未来进行更多研究，来比较各种治疗方式的效果，以期在PVTT的治疗上获得更多共识。

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