作者 白话医学研究

随机对照的试验RCT（randomized controlled trial）是临床研究金字塔的塔顶，但通常需要大量的人力物力投入和足够的样本量。

今天我用一篇论文作为实例，向大家介绍一种有很高实用价值、但不需要大量人力物力投入、广大基层医生可以去做的临床研究。

这篇论文2014年发表在Annals of Internal Medicine（内科学年鉴）上。这本杂志是内科领域的大佬级学术期刊， SCI影响因子高达17.2。

论文标题是N-of-1 (Single-Patient) Trials for Statin-Related Myalgia

（他汀相关肌痛的单病人试验）

研究对象是八个既往出现过他汀相关肌痛的高血脂患者。八个患者，一篇论文，发表在内科学年鉴上。话说到这儿，相信大家会急于知道这事儿是怎么干的。

首先，他汀相关肌痛这个选题很好。高血脂是一个常见病，在发达国家普通人群中患病率高达50%，在发展中国家也越来越多。

与血脂正常的人群相比，高血脂患者更容易发生严重的心脑血管疾病，心梗、卒中等等。高血脂不仅仅是这些疾病的风险因素，更是这些疾病的重要病理基础。

治疗高血脂的一线药物是以立普妥（阿托伐他汀）为代表的他汀类药物。这类药物的使用广泛程度，可以在立普妥的销售额上得到印证。

立普妥1988年上市，截止去年年底，总销售额超过1514亿美元，名列单药销售总额全球第一。

他汀能降低血脂以及高血脂带来的并发症，但也有不少毒副作用，其中就包括这篇论文的主题肌病。严重的构成横纹肌溶解，肾功能受损，轻微的构成肌炎和肌痛。

他汀相关肌病的发生率，文献报道中高达10％-20%，很多患者服用他汀，血脂控制很好，但在服药过程中出现肌痛，并因此停药。

具体到某个患者，服用他汀的过程中出现肌痛，可以是他汀造成的，也可以是其他原因造成的，比如多爬了几阶楼梯、多吃了几个不干净的淡水小龙虾等等等等。

如果某个患者出现肌痛和服用他汀没有因果关系，但因为似是而非的关联停药，就会失去了得到恰当治疗的机会，心梗、卒中这些并发症发生的可能就会倍增。

因此，确定他汀和他汀相关肌痛有没有因果关系，是一个具有普遍性和重大意义的课题。

好的选题有了，下面向大家介绍这个研究具体是怎么做的。

八个患者，近期有过他汀相关肌痛。每个病人随机先后接受他汀和安慰剂，各持续三周，间隔三周。

主要结局指标是每周一次的肌痛评分。

完成他汀和安慰剂的第一轮对比以后，间隔三周，重复一次。第二轮对比完成，再来一次。

这个设计，有点类似采用交叉设计（crossover design）的经典临床实验。不同的是交叉设计的普通实验中，活性药物和安慰剂再每一个受试者上只对比一轮。

因此，得到的是一个群体水平的结果。

假设AB两组，副作用发生的比例分别为30%和50%，有显著差异。这样的结果，告诉你的是在群体水平比例，一个是30%，另一个是50%。

具体到每一个患者，哪个药会出现毒副作用，你不知道，只能去猜，而猜对的几率大致就是是5：3，比掷骰子1：1好不了多少。

在单病人试验中，他汀和安慰剂的的对比，在每一个病人上重复两次。每一个轮次，他汀和安慰剂都有按次评估，换句话说，每个病人他汀和安慰剂各有九个数据点。

因此，研究者就能在个体水平，也就是每一个患者上，推断他汀和肌痛的因果关系。

回到研究论文，实验结束，结果显示，除了个别患者的个别评分，肌痛在接受他汀和安慰剂的时段中没有显著差异。

这样的结果，向病人进行解释以后，八个患者中有五个决定恢复长期服用他汀。

截至到论文投稿，五个病人再次服用他汀中位时程十个月，没有发生他汀相关肌痛。也就是说，所谓的“他汀相关肌痛”，在至少一半的患者上只是一个时间上的巧合，不存在因果关系。

今天给大家介绍的是一类非常特别的研究，英文名称是n-of-1 trial，中文名称是单病人临床试验。

这个类型的临床试验，特别适用于慢病研究，可以用来判断患者治疗过程中出现的某些不良反应，到底和治疗有没有因果关系，也用来找出适合每一个具体患者的治疗方案。

单病人临床实验有几个优势：

1）解决的是真正的临床问题。

每一个病例中得到的信息，可以用来解决这个具体病人的问题（该不该吃药，该吃什么药）。参与实验的病人能得到实际的好处，而不仅仅是当小白鼠为他人造福。

2）10个20个病例汇总起来，可以用来解决群体水平上的问题。

今天作为素材的这篇论文，结果说明，所谓的“他汀相关肌痛”，在一多半的病人上只是一种时间上的巧合，因此我们碰到这样的病人，如果没有其他禁忌，可以考虑再试一试。

这样的研究，对患者有直接的益处，对其他医生的临床实践也有非常确实的指导作用。这篇论文能够发表在内科学年鉴上，第一个原因我们前面讲过，是问题的普遍性；第二个原因就在这里。

3）和普通的RCT相比，门槛低得多。

普通医生，手上没有成百上千的病人，没有大把的银子，没有众多的研究助手，也能去做。

要找对方向，设计巧妙、执行到位，完全可以在短时间内做出高水准的研究。

希望各位朋友喜欢我们的总结，感谢支持！预祝申请2018年NSFC的朋友们，金榜题名！