在CheckMate-649研究结果发布之前，化疗一直是晚期HER2阴性胃或胃食管连接部癌患者的一线标准治疗。但初治的晚期或转移性胃癌患者接受单独化疗后，生存获益往往不足1年。

CheckMate-649是迄今为止胃癌及食管腺癌领域开展的规模最大的全球性III期临床研究。去年9月，该研究中的纳武利尤单抗联合化疗组对比单独化疗组的结果出炉。

结果显示，纳武利尤单抗联合化疗成功跨过了化疗普遍生存不足1年的“坎”。并且，从生存图上来看，无论是PD-L1 CPS ≥ 5、PD-L1 CPS ≥ 1还是所有随机人群，试验组与对照组两条曲线在研究很早期就已经分开，代表着获益的持续。而若从一年总生存率结果来看，在PD-L1 CPS≥5的患者中是57%，在PD-L1 CPS ≥ 1的患者中为56%，在所有随机人群中是55%，生存获益几乎一致。

CheckMate -649研究的全球人群OS结果（PD-L1 CPS ≥ 5、PD-L1 CPS ≥ 1、所有随机人群）

基于这一结果，在HER2阴性的胃癌及胃食管连接部癌一线治疗中，纳武利尤单抗联合化疗成为了十余年来，首个且目前唯一经III期临床试验证实，能够超越化疗，为患者带来显著生存获益的治疗方案。

对中国而言，CheckMate-649研究的意义不仅仅在于结果。这是胃癌领域全球高级别临床研究中，中国首次与全球同步参与的大型研究。对中国胃癌治疗发展而言，这是一个里程碑。

中国亚组样本量高达208例（对照组109例、纳武利尤单抗联合标准化疗组99例）。入组患者的年龄、性别、有无肝转移、组织学分型是否为印戒细胞癌等特征均具备中国一线胃癌疾病的代表性。此外，基线临床特征分布均衡，联合的化疗方案与目前中国临床上实际运用的标准治疗高度吻合，分层因素充分考虑了临床相关预后因素。严谨的设计与控制，充分反映试验组治疗方案在中国患者中的疗效与安全性。

对于CheckMate-649研究中国亚组结果，袁响林教授形容为“惊喜”。

根据中国亚组数据，纳武利尤单抗联合化疗为中国晚期胃癌患者带来了迄今为止最佳的生存获益：

具体数据显示：

袁响林教授分析，在国内既往所有的胃癌一线治疗III期随机对照试验（RCT）历史上，包括在人表皮生长因子受体2（HER2）阳性这类靶人群范围特别窄的研究中，也未曾达到过CheckMate-649研究中如此大幅度的生存改善，这是历史性的、突破性的进步。

且与全球数据比较可以发现，在中国亚组的OS与PFS曲线中，纳武利尤单抗联合化疗组与标准化疗组的距离拉得更开，“生存拖尾”效应更为显著。尤其是，该差异表现在CheckMate-649研究的同一个框架、同一套标准之下，更具代表性和说服力。

由此可见，中国的胃癌患者在免疫微环境方面确实有一定的特异性，使其对于免疫治疗的反应更为敏感，这是一个值得进一步探索的新课题。种族因素、PD-L1表达水平、病因学（如幽门螺杆菌感染）、发病年龄、饮食结构、肠道菌群环境等都有可能影响这一结果。所以，希望未来的转化研究能够为我们带来更多的启示。

CheckMate -649研究的中国人群OS结果

CheckMate -649研究的中国人群PFS结果

近日，2021版CSCO胃癌诊疗指南正式对外发布。基于去年9月发布的CheckMate-649研究的全球数据，纳武利尤单抗联合化疗以1A类证据，获 I 级专家推荐，用于PD-L1 CPS≥ 5 HER2阴性的晚期或转移性胃癌的一线治疗。

基于患者明确的获益性数据，纳武利尤单抗联合化疗已经成为胃癌一线治疗的全新标准。袁响林教授认为，这样高水平、高质量的临床研究所产生的高级别循证医学证据，改写治疗标准和未来的临床实践都是必然的。如果基于刚刚发布的CheckMate-649中国亚组数据，纳武利尤单抗联合化疗很有可能会被考虑推荐用于无论PD-L1表达状态的晚期或转移性胃癌的一线治疗。

袁响林教授的观点与FDA不谋而合。基于CheckMate-649研究在全人群以及不同PD-L1表达水平人群中获得的阳性结果，美国FDA于近日批准了纳武利尤单抗联合化疗用于治疗晚期或转移性胃癌、胃食管连接部癌和食管腺癌患者，且无论PD-L1表达状态，也无HER2表达限定。

着眼更长远，CheckMate-649研究建立的全球大样本临床队列，对日后的转化研究也有着举足轻重的影响。胃癌本身是一类高度异质性的肿瘤，加之目前人类对肿瘤免疫微环境的认识还很有限，因此，只有凭借CheckMate-649这样的全球大规模研究所获得的循证医学依据，才能为未来更多的研究定下方向与目标，这也是科学进步的定律，需要一步步扎实前行。

袁响林教授认为，在CheckMate-649后时代，眼下能够预测的探索方向，主要在两方面：一方面是将免疫肿瘤治疗向更早阶段推进，近年来，从ATTRACTION-2到CheckMate-649研究，纳武利尤单抗引领免疫肿瘤治疗在晚期或转移性胃癌领域一路从三线到一线“开疆拓土”，这一势头为未来向新辅助和辅助治疗前移增添了信心，早中期患者的获益将不仅限于生存期的延长，还可能是治愈率的提高。

另一方面，自免疫肿瘤治疗“入场”之后，肿瘤的生物学特征其实已发生了非常大的变化，相关治疗如何匹配成为了新的课题。因此，向后延伸，随着晚期胃癌一线标准治疗方案进入免疫治疗时代，原来的二线和三线治疗选择可能也将随之发生显著改变。治疗格局的整体变化更将对以后的临床研究设计提出新的挑战。