（1）补体C5抑制剂与FcRn抑制剂

继补体C5抑制剂依库珠单抗（eculizumab）和新生儿Fc受体拮抗剂艾加莫德（efgartigimod）关键Ⅲ期临床研究获得成功并通过美国、欧洲、日本和中国等多国药监部门批准上市后，2023年的另外2个重磅关键Ⅲ期临床研究也取得了积极的结果。

Zilucoplan是一款小分子补体C5抑制剂。RAISE是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期研究，纳入了75个研究中心174例乙酰胆碱受体（AChR）抗体阳性全身型MG（gMG）患者，治疗组（86例）接受zilucoplan0.3mg/kg，每日一次皮下注射；对照组（88例）则接受外观完全一致的安慰剂，治疗持续12周。与安慰剂组相比，zilucoplan治疗组从基线到第12周的重症肌无力日常活动能力量表（MG-ADL）评分减少更多(-4.39对-2.30，P=0.0004）。两组严重治疗相关不良事件（TRAE）和严重感染的发生率相似。

Rozanolixizumab是靶向FcRn的单克隆抗体，其关键Ⅲ期MycarinG研究也获得了积极的结果。该研究纳入81家门诊中心和医院的200例gMG患者。其中66例患者（33%）被随机分配到rozanolixizumab7mg/kg治疗组，67例患者（34%）被随机分配到rozanolixizumab10mg/kg治疗组，67例患者（34%）被分配至安慰剂组，每周皮下注射1次，持续6次。主要疗效终点是从基线到第43天的MG-ADL评分变化。研究结果表明，rozanolixizumab7mg/kg组和rozanolixizumab10mg/kg组MG-ADL评分的降幅均高于安慰剂组。最常见的TRAE为头痛，rozanolixizumab7mg/kg组发生率为45%，rozanolixizumab10mg/kg组为38%，安慰剂组为19%。目前zilucoplan和rozanolixizumab均已通过美国FDA批准用于全身型AChR-MG的治疗。

继去年中国牵头的巴托克利单抗（FcRn抑制剂）Ⅱ期临床对照试验（RCT）获得积极结果后，今年美国一项Ⅱa期概念验证、随机、双盲、安慰剂对照研究见刊发表。该研究纳入17例gMG，随机分配到巴托克利单抗680mg组（6例）、巴托克利单抗340mg组（5例）或安慰剂组（6例）。主要终点为耐受性和第6周相较于基线的总免疫球蛋白G(IgG)、IgG亚类和AChR抗体的变化。研究结果表明，巴托克利单抗治疗组在治疗后6周的总免疫球蛋白G和AChR抗体相较于基线的减少幅度显著高于安慰剂组，各临床量表也随时间显示出改善趋势，未发现明显安全性问题。

2023年补体C5单克隆抗体ravulizumab的Ⅲ期CHAMPION研究的开放标签延长研究结果发表。受试者在完成了26周的CHAMPION研究后，曾接受ravulizumab的患者继续接受药物治疗，接受安慰剂的患者则转换到ravulizumab单抗治疗。结果表明，在开放标签延长研究中，一直接受ravulizumab治疗的患者其所有评分改善在60周内均得以维持，60周相较于基线的MG-ADL评分改变为-4.0（-4.8~-3.1，P＜0.0001）。而之前接受安慰剂的患者在接受ravulizumab治疗后出现了快速（在2周内）和持续的改善，定量MG评分QMG评分也显示出类似的趋势。Ravulizumab耐受性良好，未报告脑膜炎球菌感染事件。

（2）IL-6受体抑制剂

IL-6靶点也是目前治疗gMG的探索热点之一。中国团队的一项前瞻性、开放标签、单臂研究评估了IL-6受体拮抗剂托珠单抗在14例gMG患者中的治疗潜力，主要终点为第12周QMG评分相较于基线的变化。所有患者每4周静脉输注8mg/kg托珠单抗治疗，治疗12周时QMG评分从基线的15.5分显著下降到4分（P＜0.001）。MG-ADL评分的变化从基线的14.5分降至4分（P＜0.001）。

（3）组学研究

鉴于新的生物靶向治疗层出不穷，有关靶向治疗的组学研究也有相应探索。德国团队采用蛋白质组学和代谢组学方法研究了一组接受eculizumab或硫唑嘌呤治疗的MG患者以及未接受治疗的患者。结果表明，除验证了eculizumab对末端补体级联的已知影响之外，还改变了包括氧化应激反应、有丝分裂原激活蛋白激酶信号通路和脂质代谢等途径，特别是花生四烯酸信号通路。Eculizumab治疗患者中花生四烯酸5-过氧化物酶（ALOX5）和白三烯A4水平降低。由于C5a受体（C5aR）的结合对ALOX5代谢和下游白三烯的生成是必需的，eculizumab导致的C5aR减少可能和抑制ALOX5介导的白三烯的合成有关。该研究结果补充了eculizumab的“脱靶”效应，值得进一步关注和研究。

美国研究团队采用表达肌肉特异性酪氨酸激酶（MuSK）嵌合自身抗体受体（CAAR）T细胞（CAAR-T）实验性自身免疫MuSK-MG小鼠，MuSK-CAAR-T减少了抗MuSKIgG的水平，但没有降低B细胞或总IgG水平，反映了MuSK特异性B细胞被去除。此外，在小鼠体内未发现MuSK-CAAR-T的特异性非靶向相互作用，结果令人鼓舞。

美国霍华德教授团队采用自体抗B细胞成熟抗原（BCMA）嵌合抗原受体（CAR）T细胞（CAR-T细胞）（Descartes-08）开展了一项针对难治gMG的前瞻性、多中心、开放标签的Ⅰb/Ⅱa期临床研究，Descartes-08为mRNACAR-T细胞，不需要清除外周淋巴细胞。研究纳入14例受试者，中位随访时间为5个月，未发生剂量限制毒性、细胞因子释放综合征或神经毒性等事件。各临床量表也随时间显示出改善趋势。

《柳叶刀·神经病学》杂志2023年12月发表了一项病例研究，研究对象是一名33岁的女性，为AChR抗体阳性的难治性全身性重症MG。在进行白细胞收集和CAR-T细胞输注之前，患者糖皮质激素减至低剂量（10mg），同时吗替麦考酚酯恢复使用直到开始消耗淋巴细胞治疗前2天，收集白细胞后在体外成功制备CAR-T后进行扩增，消耗淋巴细胞的方案为氟达拉滨（30mg/m²治疗前第6、5和4天）和环磷酰胺（300mg/m²治疗前第6、5和4天），患者在耗竭淋巴细胞后接受一次剂量为1×10⁸个CD19CAR-T细胞输注。患者在接受CD19CAR-T细胞治疗后，第8天循环中CD19B细胞被清除，在第62天也未检测到。抗AchR抗体降低70%，但保护性疫苗的IgG滴度仍能得以保持。此后的2个月内患者的肌肉力量和疲劳状况均得到改善，临床多参数Besinger疾病活动评分和QMG评分均有降低。

快速起效治疗（EFT，包括血浆置换、静脉免疫球蛋白和（或）静脉大剂量甲泼尼龙）在MG治疗实践中非常重要。日本团队分析了日本MG登记数据库的1066例gMG患者，筛选出接受EFT治疗组（350例）和未接受EFT治疗组（350例），以1∶1比例匹配了预后背景因素，探讨了具体哪种EFT方案是有效的，以及哪些患者特征对EFT具有敏感性。研究结果表明，EFT对实现最轻微表现/泼尼松5mg（MM5mg）双达标有显著影响[P＜0.0001，风险比（HR）1.82，P＜0.0001]。值得注意的是，EFT对任何类型的MG都是有效的，而大剂量静脉注射甲泼尼龙（IVMP）的使用可更早且更容易实现MM5mg（P=0.0352，HR1.46，P=0.0380）。此外还发现，早期使用钙调神经酶抑制剂也有助于MM5mg达标。

连续静脉注射免疫球蛋白（IVIG）是否能减少合并使用的激素一直是临床关注的问题。今年一项随机双盲安慰剂对照研究尝试回答了这个问题，对于激素依赖的gMG患者分为IVIG组（30例）和安慰剂组（30例），在基线接受2g/kg的IVIG（最大80g/d）或安慰剂的负荷剂量，以后的36周内每3周给予一次维持剂量（1g/kg的IVIG或安慰剂），从第9周开始逐渐减少激素剂量，并持续到第36周，如果患者病情恶化，将增加激素剂量。如果恶化持续6周内未改善或需要第二次增加激素剂量，患者将退出研究。主要疗效终点是第39周的激素剂量减少≥50%。结果表明，IVIG组和安慰剂组在39周时激素剂量减少≥50%者分别为60%和63.3%，没有统计学差异，持续使用IVIG在减少激素剂量方面并不优于安慰剂。

早期IVMP是否可以让眼肌型MG患者更易实现MM5mg？这个临床问题由日本的一项基于登记数据库的观察性研究予以了回应。在204例眼肌型MG患者中比较了早期IVMP组（在治疗开始后3个月内使用）和非早期IVMP组在开始免疫治疗后首次达到MM或MM5mg的临床过程和时间。早期IVMP组（55例）与非早期IVMP组（149例）相比，有更高的MM达标率（P=0.0040，HR1.58，95%CI1.13~2.20，P＜0.0001）和MM5mg达标率（P=0.0005；HR1.78，P＜0.0001）。提示早期IVMP干预可能会实现更好的结局。

天津医科大学总医院施福东教授团队牵头开展了一项多中心、双盲、前瞻性队列研究（SCREAM研究），比较了细胞免疫荧光法（CBA）、放射免疫沉淀法（RIPA）和酶联免疫吸附测定法（ELISA）在MG诊断中检测AChR和MuSK抗体的敏感性和特异性。该研究共有国内9家神经免疫中心参加，历时近2年，共纳入2043例MG患者和229例非MG患者，参与者的血清被分装并提交给三家独立的临床诊断实验室，在诊断、抗体检测和读取结果环节均设盲。研究结果表明，CBA、RIPA和ELISA检测AChR抗体的敏感性分别为72.3%、64.1%和62.7%，特异性分别为97.8%、97.8%和94.8%；检测MuSK抗体的敏感性分别为2.9%、2.4%和2.6%，特异性分别为100%、100%和99.1%。ELISA方法更容易产生假阳性，在敏感性方面也无优势。而相较于所谓“金标准”的RIPA，固定法CBA可以将AChR抗体检测的阳性率提升8.2%，在RIPA检测阴性的患者中，仍有27.5%的AChR抗体为阳性。SCREAM研究证实了固定法CBA在检测AChR抗体和MuSK抗体方面具有更好的敏感性和特异性，为MG患者的血清学检测推荐增加了Ⅰ级证据。

目前已知AChR抗体可以通过补体激活、受体阻断和抗原调节三种不同的分子机制介导免疫病理，但目前尚不清楚这种多效性是由单个自身抗体克隆介导还是多个克隆介导。奥康纳教授团队利用无偏倚的B细胞培养筛选方法，生成了一个包含11种人源AChR特异性重组单克隆自身抗体（mAb）的文库，并利用专门的细胞基因测定方法评估它们的结合特性和致病特性。其中5种mAb激活了补体，3种阻断了α-银环蛇毒素与受体的结合，7种诱导了抗原调节。有趣的是，来自同一患者的两个克隆mAb在这些机制中都非常有效，证明了致病机制在单克隆水平上并非相互排斥。进一步利用新型Jurkat细胞系研究表明，这两种具有多致病能力的mAb被鉴定为与AChR的α亚基专门结合，证明了mAb的特异性与致病能力之间的关联。该研究引人深思，目前只针对一种自身抗体介导致病机制的治疗方法可能会被具有多效能的自身抗体所抵消。