作者：南京大学医学院附属南京鼓楼医院 黄铭厚

病例介绍

主诉和现病史

患者男性，22岁，因“反复发作性行为异常5个月”于2018年1月4日入院。

患者5个月前无明显诱因下出现行为异常，表现为阵发性意识模糊、无目的穿脱衣服并误认为没有穿衣服、口中无意识发声、呼喊或反复穿鞋等，伴有双上肢抖动，每次持续4～5小时，5～6天发作1次。患者有时表现为夜间不睡、烦躁不安、无法认识亲属、呼之不应等，持续4～5小时后缓解或整夜无眠，缓解后可立即清醒，3～4天发作1次。

患者反复就诊于南京脑科医院，给予抗癫痫、改善脑代谢、降血氨、营养神经、甘露醇脱水、保肝、护胃等治疗，可暂时缓解，但仍时有发作。自发病以来，精神、食欲、睡眠可，大小便正常，近1年来体重减轻4 kg。

既往史和个人史

2007年，患者因“急性肾小球肾炎”就诊，当地医院治疗后好转。2008年因发育迟缓至南京脑科医院及我院内分泌科，查生长激素低、睾丸缩小、骨龄偏低，诊断为“矮小症”，给予相应治疗。2008年住院时发现胰腺萎缩、钙化，诊断为“特发性慢性胰腺炎”，长期在我院消化科门诊随诊，口服“胰酶肠溶胶囊”进行治疗。2009年当地医院行“阑尾切除术”。

家属诉患者自小体弱，尤其是力量较差，无法正常参加学校体育运动。

否认食物、药物过敏史，否认吸烟、饮酒史。

家族无类似疾病，父母非近亲结婚。

入院查体

身高164 cm，体重42 kg，体质指数（BMI）15.61 kg/m2。生命体征正常，神志清，精神可，无慢性肝病面容，未见肝掌、蜘蛛痣，皮肤巩膜无黄染，无明显色素沉积，浅表淋巴结无肿大。心肺查体阴性。腹平软，无压痛、反跳痛，右下腹见约4 cm陈旧瘢痕，Murphy征阴性，肝肋下3 cm，质中无触痛，脾肋下未触及，肝区无叩痛，肠鸣音正常，移动性浊音阴性。双上肢肌力4+级，双下肢肌力5－级，双下肢无水肿。外生殖器正常，第二性征：喉结正常，胡须少。神经系统查体：病理征阴性，扑翼样震颤阳性。

图1  头颅增强MRI（2017年12月南京脑科医院）

外院辅助检查

实验室检查 血常规 检查结果正常；血生化： 丙氨酸氨基转移酶（ALT） 62 U/L，天冬氨酸氨基转移酶（AST） 54 U/L，γ-谷氨酰转肽酶（GGT） 82 U/L。尿酸 406 μmol/L，甘油三酯 2.93 mmol/L。乳酸 3.9～4.9 mmol/L，血氨 107～286 μmol/L。（2017年12月）

腹部彩超 肝脏实质回声增粗，胆囊肿大，腹腔气体干扰，胰腺显示欠清。

腹部增强CT 慢性胰腺炎。

头颅增强MRI ①两侧颞顶叶皮层下、两侧放射冠区及左颞叶深部多发异常信号，可逆性后部脑病综合征？脱髓鞘脑病？代谢性疾病待排？②两侧颞顶叶低灌注区，伴左颞叶皮侧下局部高灌注（图1）。

临床讨论

step1:患者入院诊断考虑什么疾病?进一步如何处理?

入院诊断

1、肝性脑病

患者有较为典型的肝性脑病症状，扑翼样震颤阳性，伴有肝损害，血氨明显升高，需首先考虑肝性脑病。但肝性脑病一般出现在肝硬化等各种终末期肝病、肝衰竭等情况，而患者外院影像学检查并无明显的肝硬化，临床上更无肝衰竭表现，为何会出现肝性脑病？是否有其他因素导致的血氨升高？

2、肝损伤原因待查

①代谢性肝病：患者为青年男性，代谢性疾病相对较为常见。其中铜代谢障碍导致的肝豆状核变性在成年人中相对较为常见，需首先排除。应检查铜蓝蛋白，眼科会诊有无K-F环，以及肝活检；其他铁代谢异常导致的血色病、糖代谢异常导致的糖原累积症、氨基酸代谢异常等，需进行相关检查以明确。

②自身免疫性肝病：包括自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎等，给予完善自身抗体、自免肝抗原谱、IgG4、磁共振胰胆管成像（MRCP）+增强，以及肝穿刺活检进一步明确。

③其他常见原因：如各种病毒、脂肪肝、药物、血吸虫等，给予相关检查或通过病史排除。

3、慢性胰腺炎：根据病史诊断。

4、阑尾切除术后：根据病史诊断。

进一步完善检查

实验室检查 血常规 白细胞（WBC） 3.9×109/L，中性粒细胞比例 41.1%，淋巴细胞比例53.3%，血红蛋白 117 g/L，血小板（PLT） 150×109/L。

肝功能 ：ALT 45.2 U/L，AST 46.8 U/L，GGT 111 U/L，胆红素正常，白蛋白 29.8 g/L，球蛋白 18.9 g/L，白球比 1.58。肾功能 尿素氮（BUN）、尿肌酐（Cr）正常，尿酸 527 μmol/L。血脂 ：甘油三酯 2.14 mmol/L，胆固醇 1.71 mmol/L，H-胆固醇 0.38 mmol/L，L-胆固醇 0.62 mmol/L。

性激素六项正常；垂体激素：生长激素 6.720 ng/ml（正常值：0.03~2.47ng/ml）；皮质醇、促肾上腺皮质激素（0点，8点，16点）均正常。肿瘤全套 正常。肝炎全套：抗HBs抗体＞1000 mIu/ml，余均阴性。

巨细胞病毒（CMV）、EB病毒DNA阴性。甲状腺功能七项正常。自身抗体、自身免疫肝抗原谱、IgG4均正常。

铁代谢指标：转铁蛋白 1.2 g/L↓，血清铁 32.2 μmol/L↑，不饱和铁结合力 4.2 μmol/L↓，总铁结合力 36.4 μmol/L↓，血清铁蛋白 643.8 ng/ml；计算转铁蛋白饱和度（血清铁/总铁结合力）88.4%（正常值：20%~55%）。

血电解质正常；血氨：80~117 μmol/L；乳酸：3.4~4.5 mmol/L；监测血糖、糖化血红蛋白均正常；铜蓝蛋白30.1 mg/dl；眼科会诊未见K-F环。

头颅+腹部MR增强+MRCP 两侧顶枕叶皮层毒性细胞水肿，两侧额顶叶脑白质慢性缺氧性改变；肝左叶增大。

肝穿刺活检病理 肝组织，其内可见汇管区9个，肝板排列稍紊乱。部分肝细胞示脂肪变性（以微泡性脂肪变性为主，约占肝组织30%），肝细胞轻度嗜酸性变，肝小叶和汇管区内见少量慢性炎症细胞浸润，灶性区肝小叶内见淋巴细胞和中性粒细胞浸润，可见灶性坏死。胆管和血管未见特殊，未见明显纤维组织增生。

免疫组化：肝窦周围平滑肌肌动蛋白（SMA）（－），小胆管表达CK7（++），CK19（++），毛细胆管CD10（+++），MDR3（+），胆汁盐输出蛋白（BSEP）（+），肝细胞HBsAg（－），HBcAg（－），Kupffer细胞表达CD68（+）；特殊染色：胶原纤维染色（Masson）（－），网状纤维染色（++），糖原染色（PAS）（－），淀粉酶消化后的糖原染色（PASD）（－），铁染色（－），铜染色（－）（图2）。

图2 肝穿刺病理（HE染色，40倍镜下）

结合临床和免疫组化结果考虑如下：① 慢性肝炎轻度（F2，G1-2，S0）。② 请结合临床首先排除线粒体病可能，其次排除脂质代谢异常或药物性肝损伤可能。

STEP2：根据上述检查结果，患者的诊断可能是什么？

根据上述检查及肝活检结果排除以下诊断：

（1）病毒性肝炎：甲、乙、丙、戊型肝炎，CMV、EBV、人类免疫缺陷病毒（HIV）相关检查均阴性；（2）自身免疫性疾病：自免肝抗原谱+自身抗体、IgG4、自身免疫性脑炎、自身免疫性胰腺炎抗体均阴性；（3）甲状腺疾病：甲状腺功能七项正常；（4）酒精性肝损伤、药物性肝损伤、血吸虫病等病史均不支持；（5）代谢性疾病：① 糖原累积症：血糖正常，病理不支持；② Wilson病：铜蓝蛋白、K-F环阴性，肝穿刺病理无铜沉积，不支持；③ 血色病：肝穿刺病理无铁沉积，血色病相关基因阴性，不支持；（6）肝淀粉样变：病理不支持。

考虑可能的诊断：

（1）肝脏脂肪变性：甘油三酯稍高，肝穿刺有微泡性脂肪变，但体形很瘦（BMI显著降低），B超、CT、MR等影像学均无脂肪肝提示，病理上虽然也是脂肪变，但与一般的非酒精性脂肪肝的病理特点有不同。

（2）线粒体脑肌病：线粒体基因缺陷所致，一般在脑和肌肉等需求能量较多的器官有相应的症状，伴有肝损害的患者肝脏病理也可表现为脂肪变。患者有肌力下降，反复发作的脑病症状，影像学提示颅内病变，需进一步排除。

（3）其他遗传代谢性疾病：患者表现为多脏器病变，高尿酸、乳酸、血氨等，还需进一步排除其他较为少见的代谢性疾病。

再次完善检查

肌电图： 下肢可疑肌源性损害。

肌肉活检+电镜：肌肉活检病理不支持线粒体病，电镜线粒体超微结构未见明显异常。

线粒体病基因检测：未检测到线粒体病相关基因突变。

遗传代谢病基因筛查SLC25 A13，杂合c.852_855 del：p.R284 fs，成年发病瓜氨酸血症Ⅱ型，致病突变。

最终诊断：成人型瓜氨酸血症Ⅱ型（adult-onset type Ⅱ citrullinemia，CTLN2）

治疗及转归

给予患者精氨酸治疗后症状缓解出院。

2018年2月8日患者病情反复，出现行为异常，在当地医院输注精氨酸后病情好转。2018年8月27日再次入院，此次患者更为消瘦，身高164 cm，体重 33 kg，BMI 12.26 kg/m2。8月28日晨查血氨28 μmol/L，当晚出现烦躁，胡言乱语，伴癫痫发作，急查血氨 289 μmol/L，给予安定镇静、精氨酸静滴后症状改善。8月29日晨查血氨66 μmol/L。8月31日血氨30 μmol/L，乳酸2.5 mmol/L；生化：ALT 100.6 U/L，AST 110.5 U/L，碱性蛋白酶（AKP）219 U/L，GGT 314 U/L，尿酸466 μmol/L，甘油三酯2.28 mmol/L。血串联质谱：瓜氨酸 999.01（正常值：5.6～39.3）。

患者2018年9月底在我院肝胆外科行肝移植术，术后至今病情平稳，未再发作类似肝性脑病症状，监测血氨、血瓜氨酸正常。

诊疗体会

成人瓜氨酸血症Ⅱ型，又名希特林缺陷病（Citrin病）。Citrin蛋白是位于线粒体内膜上的天冬氨酸/谷氨酸载体蛋白，其主要功能是将天冬氨酸由线粒体泵出到细胞质内，与瓜氨酸等一起参与尿素循环。Citfin缺乏症可导致新生儿肝内胆汁淤积症（NICCD）和成人期发病的CTLN2。

遗传学 CTLN2的基因突变位点为第7号常染色体（7 q21.3）上的SLC25 A13；既往大规模分析研究显示，东亚地区CTLN2患者中90%以上可检测到SLC25 A13突变；尚无证据显示突变类型与发病年龄、疾病严重程度有关。

流行病学 文献中大多数CTLN2病例来自日本，只有少数病例报告来自东亚以外地区。据统计，本病在日本发病率为1/23万～1/10万；大部分患者发病年龄在20～40岁，文献报道最大年龄为79岁；CTLN2好发于男性，且男性发病年龄早于女性。

临床表现 反复发作性神经精神系统症状；生化检查有高瓜氨酸血症和高氨血症；严重病例可最终死于脑水肿；部分患者可合并其他表现，如胰腺炎、心肌炎、脊髓病及恶性肿瘤（如十二指肠恶性生长抑素瘤、肝细胞癌）；有部分个案报道伴有发育迟缓，运动能力低下等。CTLN2患者偏爱富含蛋白质和脂肪的食物，如花生和豆类，厌食富含碳水化合物的食物，如谷类和糖果、酒精等。这种不寻常的饮食习惯，可能是对肝细胞代谢异常的代偿反应。豆类和花生富含天冬氨酸和精氨酸，多进食该类食物可刺激尿素合成，降低血氨，改善症状。而碳水化合物代谢与尿素生成过程相关联，糖代谢过程中天冬氨酸和草酰乙酸减少、还原型辅酶Ⅰ（NADH）蓄积，同时尿素生成受阻、血氨蓄积亦加重肝性脑病。

肝脏病理 肝脏影像学或病理学检查可见肝脏脂肪变性，但病理改变一般为微泡性脂肪变，与大多数非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者不同，且CTLN2患者BMI通常偏低，常低于20 kg/m2。

诊断标准 目前尚无有关CTLN2的诊疗指南，总结文献，本病诊断可参考以下几点：① 喜食富含蛋白质和脂肪的食物，厌食富含碳水化合物的食物；② 一般营养状况差，BMI明显偏低；③ 临床表现为发作性神经精神系统症状；④ 实验室检查显示高瓜氨酸血症和高氨血症；⑤ 肝活组织检查常表现为脂肪肝；⑥ 基因检测为SLC25 A13位点突变；⑦ 普通降氨治疗无效，丙酮酸钠和精氨酸治疗可能有效。

治疗 ①一般治疗：CTLN2患者饮食治疗包括低碳水化合物、充足的优质蛋白饮食；②高血氨的治疗：精氨酸能改善高氨血症和瓜氨酸血症；③常见肝性脑病时，高碳水化合物、低蛋白饮食，以及输注富含高糖的溶液，均不能用于CTLN2患者的治疗，有报道支链氨基酸可能加重病情，而脑水肿时甘油果糖治疗可能导致死亡；④肝移植：目前公认对本病最有效的治疗方法。

总之，临床中在遇到不明原因的发作性精神行为异常、血氨增高、肝损害的患者，在排除常见的肝硬化、肝豆状核变性、血色病等病后，需考虑到该病可能，可做血、尿氨基酸分析，肝组织活检及基因检测。