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一些CKD患者多年来维持稳定的eGFR水平，即所谓的“稳定CKD”，甚至改善eGFR，即所谓的“逆转CKD”；相反，其他的一些CKD患者eGFR逐渐降低，即所谓的“进展性CKD”，而事实上CKD逆转并不常见，大多数CKD患者会发生CKD持续进展1。CKD缓慢进展可引起慢性肾衰竭，慢性肾衰竭晚期称之为尿毒症（终末期肾病ESRD）2。
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CKD进展的标志物
目前，常使用一些替代标志物（表1）来代替真实CKD进展终点如ESRD，其中，最常用的CKD进展替代标志物是蛋白尿、血肌酐和肾小球滤过率（GFR）1。
表1 进展性CKD的替代标志物
KIM-1,肾损伤分子-1KIM-1；NGAL,中性粒细胞胶酶相关脂质运载蛋白；AproA-IV,载脂蛋白A-IV；suPAR,可溶性尿激酶受体；eGFR,肾小球滤过率估计值
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CKD进展三阶段1
CKD进展可观察到三个阶段：①发生病因特异性的损伤和对该损伤的急性反应；②错误的修复导致纤维化和功能障碍，在这一阶段，虽然纤维化是一种病理破坏事件，但本质上是一个控制损伤的自我修复过程；③残余肾单位相对稳定的逐渐丧失，每个肾单位或一簇肾单位发生多次新损伤（图1）。因此，CKD发病的原因与导致疾病进展的原因不同，这也解释了为什么原发疾病相似而CKD进展的速度却有所不同。
图1 CKD进展的三个阶段
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全方位探讨CKD持续进展的机制
3.1引起CKD进展的可逆因素2
CKD进展因素包括：病因、GFR水平、白蛋白尿水平、年龄、性别、种族、高血压、高血糖、血脂异常、吸烟、肥胖、心血管病史、正在使用肾毒性药物等。其中，引起CKD进展的可逆因素如表2。
表2 CKD进展的可逆因素
3.2 CKD进展的共同机制2
CKD的发病机制因各种原发疾病不同而存在差异，但CKD进展存在共同机制（图2）。
图2 CKD进展的共同机制
多种病因引起肾单位减少，健存肾单位代偿性肥大，单个肾单位GFR增加，形成肾小球高灌注、高压力和高滤过，导致进一步损伤。
血管紧张素Ⅱ受体（AngⅡ）升高，上调多种细胞、生长因子的表达，促进氧化应激反应，刺激内皮细胞纤溶酶抑制因子释放，从而促进组织纤维化。
增加肾小球内毛细血管压力，引起肾血管病变，导致肾缺血性损伤。
产生氧化脂蛋白，刺激炎性和致纤维化因子的表达，诱导细胞凋亡。
①肾小管萎缩产生“无小管”肾小球；②肾小管周围毛细血管床减少，引起肾小球毛细血管内压升高；③炎症细胞浸润，肾小管上皮细胞分泌细胞、生长因子加重肾组织炎症和纤维化；④肾小管上皮细胞发生转分化，分泌细胞外基质而促进肾组织纤维化；⑤肾小管重吸收、分泌和排泄障碍，导致球-管失衡。
①加重肾小球高滤过状态；②增加蛋白排泄而加重尿蛋白的损伤作用。
3.3 肾小管间质缺氧、炎症和氧化应激形成CKD进展的恶性循环3
首先，肾小球损伤导致肾小管周围毛细血管（PTC）血流减少，并导致肾小管间质缺氧。低氧和蛋白尿可引起肾小管损伤，诱发细胞因子和趋化因子生成，并促进炎症细胞浸润至肾小管间质。受损的肾小管周围毛细血管也会促进炎症细胞浸润。然后，缺氧、炎症和氧化应激促进成纤维细胞、肾促红细胞生成素细胞或周细胞向细胞外基质（ECM）生成的成纤维细胞转化。此外，损伤的肾小管细胞和成纤维细胞之间的直接相互作用也发挥了作用。而纤维化将进一步损害局部氧合作用。（图3）
图3 肾小管间质缺氧、炎症和氧化应激在CKD进展中的作用
3.4 新视角：遗传和环境因素导致CKD进展的机制
遗传因素可能导致CKD进展，临床表现为生理性肾衰老加速3，全基因组关联研究（GWAS）鉴定结果显示，尿调素（UMOD）、非肌球蛋白重链型2亚型A、甲基四氢叶酸合成酶等基因的变异与CKD肾功能下降有关1。而环境因素则既可能对肾功能有保护作用（绿色阴影），也可能会加速肾功能损伤（红色阴影）（图4）3。
图4 环境和后天因素的影响
参考文献：
1. 王吉耀. 八年制内科学（第3版）. 人民卫生出版社. 2015.
2. Zhong J, et al. Am J Physiol Renal Physiol. 2017 Mar 1;312(3):F375-F384.
3. Perez-Gomez MV, et al. Clin Kidney J. 2018 Aug;11(4):491-495.
(审批编号：CN-44507；有效日期：2022-2-2)
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