研究题目：曲妥珠单抗联合三联疗法治疗HER2过表达的食管腺癌：NRG Oncology/RTOG 1010 

摘要号：4500

既往荷兰的CROSS研究针对食管和胃食管交界部癌患者，比较了给予单纯手术治疗或新辅助放化疗（41.4 Gy，PC方案化疗）联合手术治疗的获益情况，结果显示，新辅助放化疗显著提高了R0切除率（92% vs. 69%，P<0.001）；放化疗组pCR率为29%，其中腺癌组的pCR率为23%；放化疗组中位生存期显著高于单纯手术组（49.4个月 vs. 24.0个月），术前同步放化疗组的耐受性良好。无论对于腺癌还是鳞癌，新辅助放化疗均可提高患者的总体生存率。CROSS研究的结果对于胃癌术前同步放化疗研究有重要的借鉴意义。

NRG Oncology/RTOG1010研究进一步探索对于HER2阳性食管/胃食管交界腺癌（T1N1-2, T2-3N0-2）患者，在围手术期放化疗（3D-CRT/IMRT，50.4 Gy，PC方案化疗）基础上联合曲妥珠单抗能否进一步提高患者的无复发生存时间（DFS）。结果显示，曲妥珠单抗联合放化疗组患者的2、3和4年DFS（95% CI）为41.8%（31.8%，51.7%），34.3%（24.7%，43.9%）和33.1%（23.6%，42.7%）；而单纯放化疗组患者的2、 3和4年DFS（95% CI）为40.0%（30.0%，49.9%），33.4%（23.8%，43.0%）和30.1%（20.7%，39.4%）；log-rank，P = 0.85。曲妥珠单抗联合放化疗组对比单纯放化疗组中位的DFS分别为19.6个月和14.2个月；两组的中位OS期分别为 38.5个月和38.9个月。RTOG1010研究结果提示，在围手术期放化疗的基础上联合曲妥珠单抗并不能显著延长HER2阳性食管/胃食管交界腺癌的OS期。

ToGA研究是第一个将靶向药物曲妥珠单抗应用于转移性HER2阳性胃癌的大型Ⅲ期临床研究，研究结果显示，曲妥珠单抗联合标准化疗（顺铂联合5-Fu 或卡培他滨）的疗效优于单纯化疗，靶向联合治疗组中位生存期可达到13.8个月，而单纯化疗的中位生存期仅有11.1个月，死亡风险降低了26%。曲妥珠单抗在转移性HER2阳性胃癌的治疗首次揭开了胃癌“精准医学”之门。

除外ToGA研究，HELOISE、JACOB、TRIO-013/LOGiC和TyTAN这4项前瞻性随机对照临床研究进一步探索了抗HER2靶向治疗在晚期HER2阳性胃癌一线及二线治疗的疗效，但均未取得阳性结果。旨在探索可手术HER2阳性食管/胃食管交界腺癌患者能否从CRT联合曲妥珠单抗治疗获益的RTOG 1010研究如今再次折戟，不禁让我们再次沉思如何才能用好抗HER2靶向治疗这把利刃。进一步探究抗HER2靶向耐药的机制，寻找更能从抗HER2靶向治疗中获益的特定人群，将是未来研究的重点。

胃癌是一类高度异质性的肿瘤，其空间的异质性表现在瘤内、不同转移病灶及个体肿瘤间的异质性。此外，原发肿瘤随治疗耐药发生还存在克隆演变过程，导致时间的异质性。同样，HER2基因的扩增及蛋白表达也具有明显的异质性，胃癌的复杂异质性是影响抗HER2靶向治疗成败的关键因素。

研究提示（CCR-19-1704），对于临床诊断HER2阳性胃癌的患者，通过组织NGS检测及ctDNA-NGS检测胃癌基因组的变异可以帮助寻找从抗HER2靶向治疗获益的最佳优势人群。因此，对RTOG 1010研究中患者治疗前的ctDNA及肿瘤组织进行NGS检测，分析HER2基因拷贝数的状态及其伴随基因组的改变情况，可以帮助深入分析该研究遭遇失败的根本原因，从而有针对性地指导并优化后续临床研究的设计，以期为HER2阳性患者带来更大疗效获益。

背景：曲妥珠单抗是一种针对人表皮生长因子受体2（HER2）的单克隆抗体。RTOG 1010研究的主要目的是确定曲妥珠单抗联合三联疗法是否能够延长HER2基因过度表达的食管腺癌患者的无病生存期（DFS）。

方法：这是一项开放标签、随机、Ⅲ期临床试验。纳入标准是新确诊的肿瘤分期为T1N1～2或T2～3N0～2的食管腺癌患者，包括中段、远段食管癌，或胃食管交界处侵犯胃组织5cm以内的肿瘤。所有患者均接受三联疗法：化疗（C）：紫杉醇50mg/m²联合卡培他滨AUC=2，每周1次共6周；放疗（XRT）：三维适形放疗（3D-CRT）或调强放疗（IMRT），50.4Gy，分28次；手术治疗。患者根据1:1的比例被随机分配入组，治疗组在CXPT期间第1周加用曲妥珠单抗4mg/kg/周，随后5周为2mg/kg/周；术前1次性应用6mg/kg；术后6mg/kg，每3周1次，共治疗13次。采用免疫组织化学（IHC）法检测HER2状态，并采用荧光原位杂交（FISH）法检测基因扩增状态。设定双侧检验水准（α）为0.05、检验效能为90%时，需要162例DFS数据才能验证中位DFS从15个月延长到25个月。采用Kaplan-Meier法评价DFS和总生存期（OS），采用log-rank检验进行组间比较。采用Cox比例风险模型分析治疗效果。

结果：通过评估571例患者的HER2表达情况，本研究共纳入203例HER2阳性的患者进行随机分组。存活患者的中位随访时间是5.0年。CXRT联合曲妥珠单抗组的第2、3、4年的DFS（95%CI）分别是41.8%（31.8%～51.7%），34.3%(24.7%～43.9%)和33.1% (23.6%～42.7%)；CXRT组的第2、3、4年的DFS分别是40.0% (30.0%～49.9%), 33.4% (23.8%～43.0%)和30.1% (20.7%～39.4%)，log-rank检测p=0.85。CXRT联合曲妥珠单抗组和CXRT组的中位DFS分别是19.6个月（13.5～26.2）和14.2个月（10.5～23.0）。CXRT联合曲妥珠单抗组和CXRT组的DFS风险比（95%CI）是0.97（0.69～1.36）。CXRT联合曲妥珠单抗组和CXRT组的中位OS分别是38.5个月（26.2～70.4）和38.9个月（29.0～64.5），风险比（95%CI）是1.01（0.69～1.47）。加用曲妥珠单抗后，治疗相关毒性事件没有统计学意义上的显著增加，其中心血管事件发生没有增多。

结论：曲妥珠单抗联合三联疗法不能改善HER2过表达的食管腺癌患者的DFS。