东部战区总医院肾脏科对一例肝糖原累积症Ia型患者的诊疗过程展开深入分析。该罕见病患者因肝脏肿大、尿检异常入院，经详细检查与基因检测确诊。其基因变异独特，由同义突变引发无义与移码突变，致严重临床表现。文中深入剖析糖原累积症Ia型特点，涵盖低血糖、肝脏肿大、代谢及肾脏病变等多方面，为临床诊断提供关键参考。

病例介绍

患者43岁，男性。

（1）主诉：肝脏肿大四十余年、尿检异常十余年。

（2）现病史：患者不满周岁时，因腹部膨隆、肝大，于南京儿童医院确诊为先天性肝糖原累积症，但当时未做活检。后续曾服用保肝药物，采用母乳喂养，未进行饮食控制。体力差，易感冒发烧，常有低血糖症状，晨起大汗心慌，进食后缓解。因肝脾肿大伴反复鼻出血检查，提示血小板减少，1985年行脾脏切除术后，近十年呈血小板减少状态，鼻出血症状逐步缓解，1997年后血小板增多。1997年两次因外伤致左侧股骨骨折，首次保守治疗，二次手术治疗。十余年前当地体检发现蛋白尿阳性，口服黄芪胶囊治疗，此后每年体检均提示蛋白尿阳性，未进一步诊治。同年发现血压升高，最高达160/100 mmHg，口服硝苯地平缓释片、美托洛尔后，血压控制在140/80 mmHg左右。2023年11月21日，患者至泰州市第二人民医院检查，24小时尿蛋白定量1.32g，无血尿、白细胞，肾功能正常，但尿酸、甘油三酯、胆固醇升高，血白蛋白正常，有轻度贫血，血小板升高。该院给予黄葵胶囊治疗。11月27日，患者到我院门诊就诊，查尿蛋白1.13 g，有轻度贫血，血小板67万，肾功能、肝功能正常，空腹血糖偏低，血脂胆固醇及甘油三酯升高，双肾超声提示双肾大小为118×110 mm，有双肾结石，肾皮质回声稍增强。门诊给予非诺贝特、非布司他、枸橼酸氢钾钠颗粒及益生菌治疗。

（3）既往史：无糖尿病、冠心病病史，有反复输血史，多次输血后出现溶血反应。

（4）吸烟饮酒史：无吸烟饮酒史。

（5）家族史：其父母为表兄妹近亲结婚，身体康健，弟弟与女儿身体健康。

（6）入院查体：血压138/70 mmHg，体温、脉搏、呼吸正常。患者身材矮小，身高152 cm，体重48 kg，BMI为20.78。心肺听诊无明显异常，腹部触诊柔软，无压痛反跳痛，肋下可触及肝脏肿大，四肢纤细，下肢无水肿。尿检显示尿蛋白1.13 g/24h，无镜下血尿。

（7）化验检查：肾小管功能检查显示尿α1-微球蛋白及RBP升高。血常规提示轻度贫血，血小板计数升高。肾功能指标正常，血尿酸520 μmol/L，空腹血糖偏低，总胆固醇及甘油三酯升高。患者血型为O型，Rh阴性血型。免疫学检查：ANA、抗dsDNA抗体、ANCA及抗ENA多肽抗体谱均阴性，心肌酶谱未见异常。

（8）其他检查：心脏超声显示主动脉钙化，伴轻中度主动脉瓣反流，左室射血分数60%，肺动脉压力未见升高。踝关节CT检查提示双踝关节骨质疏松，骨密度检查提示T值和Z值较同龄人下降，血钙正常，但25-羟维生素D水平偏低，24小时尿钙偏高。肾脏超声显示双肾大小、结构正常，存在双肾结石。

进一步诊疗

入院后肾穿刺活检，免疫荧光显示IgG、IgM、C3均为阴性，κ和λ轻链检测阴性，四型胶原染色结果正常。光镜下可见肾小球体积增大，基底膜轻度增厚，毛细血管开放良好。肾小管上皮细胞核内可见大量空泡，PAS染色显示核内空泡强阳性。电镜下可见大量糖原颗粒聚集在细胞核内，颗粒直径为20-31纳米。

基因检测结果显示，葡萄糖-6-磷酸酶基因存在纯合突变，父亲携带该位点杂合变异，母亲也携带该位点杂合变异。

诊断

结合患者临床特征、父母近亲结婚、娃娃脸、身材矮小、生化检查提示的高脂血症、高尿酸血症、肾脏表现为蛋白尿、肾外表现伴发骨质疏松、肝脏肿大、肾结石及基因检测结果，最终诊断为肝糖原贮积症Ia型。

基因检测报告解析

该患者基因检测发现17号染色体G6PC基因c.648G>T纯合突变，符合糖原累积症Ia型的分子特征。此变异属于剪接区同义突变，却影响了mRNA剪接。正常情况下，G6PC基因编码葡萄糖-6-磷酸酶。人的基因遗传通过DNA或RNA传递，DNA上每三个碱基对形成一个密码子，决定一种氨基酸，密码子组合有64种，但人类对应的氨基酸种类只有二十几种，所以存在几个密码子对应同一种氨基酸的情况。基因突变主要分为四种类型：

· 同义突变：碱基对改变但对应的氨基酸不变，一般不影响病人。例如，密码子从ACA变为ACC，若都对应苏氨酸，则氨基酸序列不变。

· 错义突变：密码子变化导致对应的氨基酸改变，是否致病取决于该氨基酸在蛋白中的生物学作用。若处于重要位点，可能致病；若处于不重要位置，蛋白生理学功能可能维持正常。

· 移码突变：基因编码异常，多了或缺失一个碱基，使后面的密码子都往后或往前移一位，导致后面所有氨基酸全部错误，通常为致病性突变。

· 无义突变：密码子突变后变成终止密码子，使翻译提前终止，氨基酸序列缺失，会造成致病问题。

该患者基因突变特殊之处在于，虽是同义突变，但影响了基因位点的剪切，mRNA被多剪切了91个碱基对，导致91个碱基对（30个氨基酸）未表达，且因91不是3的倍数，后面所有氨基酸出现移码突变效果，一个同义突变同时造成无义突变和移码突变的后果，进而导致严重的临床表现。

治疗方案

目前基因疗法虽已进入临床试验阶段，但尚未能在临床上正常开展，因此主要通过饮食指导来减少糖原累积症对患者的影响。

理想的治疗方式是60%-70%的热量由碳水化合物提供，维持基础蛋白摄入量，剩余热量由脂肪提供。特别要采用玉米淀粉和高复合碳水化合物，多餐和零食交替进行，以维持正常血糖水平，防止低血糖发生。

生玉米淀粉是较好选择，因其吸收时间相对较长，可持续为患者提供葡萄糖，避免低血糖。这是因为糖原累积症患者糖原分解障碍，两餐间隔易出现低血糖，需要吸收较慢的食物。但生玉米饮食指导较为复杂，涉及乳制品选择（尽量避免冰淇淋、加糖酸奶、加糖牛奶），谷物选全麦类，面包选全麦面包等，患者记忆和医生掌握都有一定难度。可通过向患者解释疾病机制，让其理解为何要选择吸收慢的食物来避免低血糖。

此外，患者应像糖尿病患者一样，在身边备一些容易吸收的糖果，在出现低血糖时及时补充血糖，减少发作。同时，出于保肾目的，给予患者血管紧张素转化酶抑制剂，控制血脂、血尿酸，进行保肾治疗。

经过治疗调整，该患者三个月后复诊，情况明显改善，尿蛋白从1.1 g/24h降到0.46 g/24h，尿红细胞呈弱阳性，血肌酐因本身水平较低处于相对平稳状态，血尿酸水平也得到明显改善。