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研究名称：靶向TROP-2的抗体药物偶联物SHR-A1921用于晚期或转移性实体瘤：一项首次人体I期研究（TROP-2-targeted antibody-drug conjugate SHR- A1921 for advanced or metastatic solid tumors: A first-in-human phase 1 study）
发表期刊：《癌症细胞》（Cancer Cell，IF=44.5）
通讯作者：王洁
第一作者：仲佳
主要作者单位：中国医学科学院肿瘤医院
针对TROP-2这一泛癌种靶点，现有ADC药物存在血液学毒性等局限。中国原研SHR-A1921通过差异化设计，在铂耐药卵巢癌、三阴性乳腺癌等多类经治实体瘤中展现强大疗效，同时显著降低骨髓抑制风险，为后续联合治疗策略奠定了坚实基础。
TROP-2在多种上皮来源肿瘤中高表达，是抗体药物偶联物的理想靶点。尽管已有TROP-2 ADC获批应用于乳腺癌等领域，但血液学毒性及跨癌种疗效差异仍是未满足的临床需求。SHR-A1921是一款由人源化TROP-2 IgG1单抗通过可裂解GGFG连接子与新型拓扑异构酶I抑制剂偶联而成的ADC，其亲脂性 payload可产生强效旁观者效应，且药物抗体比为4，旨在实现疗效与安全性的优化平衡。
这项首次人体I期研究采用加速滴定及i3+3设计，纳入391例多线经治的晚期实体瘤患者，涵盖铂耐药卵巢癌、三阴性乳腺癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、宫颈癌、胆道癌等13个瘤种。患者接受SHR-A1921 1.5 mg/kg~6.0 mg/kg每3周一次静脉输注，主要研究终点为剂量限制性毒性、最大耐受剂量、推荐Ⅱ期剂量及安全性。
中位随访8.3个月，结果显示，SHR-A1921的≥3级治疗相关不良事件发生率为33.8%，最常见的为口腔炎（14.6%），而≥3级中性粒细胞减少发生率仅3.1%，显著低于同类TROP-2 ADC。总体客观缓解率达24.8%，其中铂耐药卵巢癌患者（既往中位3线治疗）的客观缓解率为43.1%（3.0 mg/kg组41.7%，2.0+2.0 mg/kg组50.0%），中位无进展生存期7.2个月；三阴性乳腺癌为33.3%；小细胞肺癌为27.8%；非小细胞肺癌中，伴或不伴驱动基因改变的患者客观缓解率分别为26.4%和26.7%。TROP-2表达水平与疗效无显著相关性。综合疗效与安全性，确定3.0 mg/kg每3周一次为Ⅱ期推荐剂量。
SHR-A1921的首次人体研究结果令人振奋，它不仅证实了TROP-2作为广谱抗肿瘤靶点的巨大潜力，更展现了中国原研ADC在分子设计上的精巧之处。通过降低药物抗体比至4、优化连接子稳定性及采用高脂溶性payload，SHR-A1921在维持强效抗肿瘤活性的同时，成功将严重血液学毒性（尤其是中性粒细胞减少）的发生率控制在极低水平（3.1%），这为后续与化疗、免疫治疗或PARP抑制剂的联合应用打开了安全窗口，有望克服当前TROP-2 ADC联合策略中骨髓抑制叠加的风险。
尤其值得关注的是，SHR-A1921在铂耐药卵巢癌这一治疗困境中取得了43.1%的客观缓解率，中位无进展生存期超过7个月，这一数据优于现有非铂单药化疗（ORR约10%～15%），甚至与靶向FRα的ADC相当。考虑到入组患者中75%曾接受贝伐珠单抗、53.6%曾接受PARP抑制剂治疗，这一结果更具临床意义。目前，针对铂耐药卵巢癌的随机对照III期确证性研究（NCT06394492）已全面启动，若取得成功，将有望改写该领域的治疗格局。
基于SHR-A1921在非小细胞肺癌、三阴性乳腺癌等瘤种中的初步活性，以及其与TROP-2表达水平无关的独特现象，后续研究需深入探索其疗效预测生物标志物，并积极布局联合疗法。我们相信，凭借其差异化的安全特征，SHR-A1921将在实体瘤精准治疗领域占据重要一席，为全球患者提供来自中国的“更优解”。
中国医学科学院肿瘤医院内科主任，协和医学院长聘教授
中国医学科学院肿瘤医院院长助理, 中国医学科学院肿瘤医院山西医院总院长，主任医师，博士生导师
2021年何梁何利基金科学技术与进步奖获得者
国家“杰出青年”基金获得者
IASLC国际肺癌研究协会理事会成员
中国临床肿瘤学会（CSCO）副理事长
中国医师协会肿瘤多学科专委会主任委员
CSCO非小细胞肺癌专家委员会主任委员
CSCO小细胞肺癌专家委员会副主任委员
中国抗癌协会非小细胞肺癌专业委员会副主任委员
荣获国家科技进步奖二等奖（第一完成人），吴阶平医药创新奖，全国创新争先奖，中国青年女科学家奖等
每一项临床研究都倾注着研究团队的心血结晶。学习过后，您是否有所收获？或有疑问想与主创团队分享？请在评论区留言，期待与您交流！
整理丨中国医学论坛报 胡岳
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