宋振顺教授谈到，晚期肝细胞癌系统治疗药物的突破性进展推动肝癌药物治疗迈入“5G” 新时代，即更高单药疗效、更多靶点抑制、更多创新联合、更多指南推荐和更高性价比。新的治疗组合的涌现，要求临床医生在选择治疗方案时应更多维度考虑，不仅考虑单药疗效、作用机制、指南推荐和性价比，还需考虑创新药物组合及综合性全程管理，争取让所有的治疗手段都发挥作用，使患者获得最长的生存期。

随着肝癌创新药物的发展，患者不再只有一次全身治疗的机会，一线进展后可以接受二线治疗，甚至是三线治疗，而后线治疗在整体OS延长中发挥重要作用。NS序贯/各种联合方案可为病人带来更佳的生存获益，其中索拉非尼-序贯-瑞戈非尼全程治疗的OS获益最佳，长达26个月。这一获益不仅见于临床研究，也被多项真实世界研究所验证，如广州中山大学肿瘤防治中心的数据NS序贯达到35.3个月。

为什么瑞戈非尼在整体OS延长中的优势明显？

首先，瑞戈非尼单药治疗的疗效显著，RESORCE研究显示，瑞戈非尼二线治疗显著延长生存期，中位OS达10.6个月。今年发布的前瞻性观察性REFINE真实世界研究纳入人群更宽泛，较RSORCE研究纳入了更多的ECOG评分≥1和Child-Pugh B/C的患者。其中期分析结果显示，接受瑞戈非尼二线治疗的整体人群中位OS长达14.8个月。欧洲临床肿瘤学会年会（ESMO）上发布的该研究最新数据显示，在亚洲人群中，瑞戈非尼任何线治疗的中位OS长达16.3个月，不良反应多为轻到中度，≥3级不良反应发生率低于RESORCE研究。

瑞戈非尼在中国患者中同样有精彩表现，中山大学肿瘤防治中心研究团队的一项回顾性研究显示，瑞戈非尼二线治疗的中位PFS为 6.6个月，NS序贯治疗中位OS达35.3个月。

其二，瑞戈非尼拥有多机制丰富靶点，可全面抑制肿瘤。与其他酪氨酸激酶抑制剂（TKI）相比，瑞戈非尼对肝癌主要激酶抑制力更强，其抑制肿瘤的作用包括抗血管生成、抗肿瘤细胞增殖、抗肿瘤转移和抗免疫抑制等。

其三，瑞戈非尼联合治疗探索的临床获益显著。瑞戈非尼联合TACE治疗肝癌的首个真实世界研究纳入中国4个3级医疗中心的38例既往接受过索拉非尼和/或仑伐替尼治疗进展的肝癌患者，入院后接受TACE治疗，在首次TACE后5-7天后口服瑞戈非尼三周。结果显示，对于一线系统治疗后进展的不可切除的肝癌患者，瑞戈非尼联合TACE治疗具有显著的临床获益，中位OS达到14.3个月，且耐受性良好，3/4级不良事件的发生率为15.8%。此外，瑞戈非尼联合免疫治疗的初步研究结果也非常令人振奋。从机制看，瑞戈非尼与TACE机制互补，有协同作用。TACE快速降低局部肿瘤负荷，引起肿瘤局部缺氧，诱导血管内皮生长因子（VEGF）升高，促进新生血管形成，加重缺氧，导致肿瘤复发/转移。而瑞戈非尼作用于血管内皮生长因子受体（VEGFR）等血管生成靶点，发挥抗血管生成等作用，二者可协调增效。

瑞戈非尼联合帕博利珠单抗一线治疗晚期肝癌的Ⅰb期研究显示，其客观缓解率（ORR）达到29%，疾病控制率（DCR）达94%。二者从机制上同样具有协调增效作用。瑞戈非尼抗血管生成作用可使肿瘤血管正常化，将免疫抑制肿瘤微环境转化为免疫增强；抑制VEGFR，可解除Treg的免疫抑制作用；抑制集落刺激因子1受体（CSF-1R），解除肿瘤相关巨噬细胞（TAM）的免疫抑制作用；并通过靶向RET和RAF抑制PD-L1和IDO1介导的免疫逃逸。

基于上述的特点，瑞戈非尼目前已经获得美国国立综合癌症网络（NCCN）、中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会（CSCO）等指南或规范的高循证级别的推荐。此外，瑞戈非尼还具有较高的性价比，是目前唯一医保报销肝癌二线标准治疗。

综上，肝癌二线治疗是患者OS延长的重要元素。对于晚期肝癌要及时准确评估其疗效，及时更换后线治疗，以改善患者的全程预后。在二线药物选择上瑞戈非尼拥有多机制丰富靶点，且疗效显著，是指南一致首肯的优选药物，其联合免疫治疗还可协调增效。

本文由宋振顺教授审校