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研究名称：成人2型糖尿病治疗药物：动态系统评价和网络荟萃分析
发表期刊：《英国医学杂志》（BMJ，影响因子：43.0）
通讯作者：李舍予
第一作者：农开磊、石清阳
主要作者单位：四川大学华西医院
该研究借助国际动态证据联盟平台，建立了动态更新的证据合成体系，不仅为2型糖尿病药物治疗的指南制定提供了高质量的合成证据，同时强调了根据患者基线风险提供个性化治疗的重要性，将推动基于治疗反应的精准医学方法的发展。
研究背景及设计
2型糖尿病药物治疗要求证据时效性强，而传统系统评价难以达到持续更新以满足全球不同地域及场景指南推荐的需求。对此，四川大学华西医院内分泌代谢科李舍予团队开创性地优化了证据合成与证据评价流程，系统提升了网状Meta分析的证据合成和GRADE证据质量评价效率，成功实现了大型网状Meta分析的实时更新和动态发布。
团队同时建立了受到国际动态证据联盟（Alive）监管的糖尿病动态证据联盟（LEAD），致力于为全球主要2型糖尿病指南制定机构提供实时更新的动态证据。目前芬兰医学会（Duodecim）等机构已通过缴纳会费的形式，可随时从位于Alive的在线知识库获取最新可直接用于指南制定的2型糖尿病药物治疗合成证据，用于本土指南的持续更新与信息化实施。
研究结果
该研究证实了SGLT-2抑制剂、GLP-1受体激动剂和非奈利酮的心肾获益。与标准治疗方案相比，SGLT-2抑制剂可显著降低全因死亡、心肌梗死、心衰住院和肾脏疾病进展等风险，其肾脏保护作用优于其他各类药物；GLP-1受体激动剂可显著降低全因死亡、卒中、心肌梗死、心衰住院和肾脏疾病进展等风险，在降低卒中风险方面表现突出。
对于新型药物，非奈利酮对合并慢性肾脏病的患者具有明确心肾获益，可降低其全因死亡、心衰住院和肾脏疾病进展等风险；替尔泊肽则展现出显著的减重和降低糖化血红蛋白的效果（图1）。
图1 2型糖尿病治疗药物的疗效和安全性的相对效应
在安全性方面，研究结果提示了不同药物的特异性不良反应。例如，SGLT-2抑制剂可增加生殖器感染、糖尿病酮症酸中毒以及截肢等风险。GLP-1受体激动剂和替尔泊肽可能增加严重胃肠道不良事件发生风险。非奈利酮则可增加发生严重高钾血症的风险。噻唑烷二酮类增加骨质疏松性骨折风险，并可能增加心力衰竭住院风险。磺胺类药物、胰岛素和DPP-4抑制剂可能增加严重低血糖风险。
此外，研究团队发现一些尚待证实但与临床实践高度相关的信号。例如，GLP-1受体激动剂可能减少认知功能障碍和痴呆风险，二甲双胍可能减少全因死亡风险等。但这些发现尚待更多长期随访的随机对照试验证实。研究团队将实时监控这些相关研究的发表情况，并及时纳入该合成证据中。
研究意义
该动态系统评价的发布，将为全球关注2型糖尿病药物治疗的指南制定机构提供最高质量的合成证据，对标联合国版本的17个可持续发展目标，减少不必要的重复证据合成工作，系统性地增强动态证据转化可持续发展的能力。该动态系统评价的发布是全球动态证据基础设施建设的重要里程碑。
与该研究同步发布的《2型糖尿病患者药物治疗临床实践指南》为该系统评价提供了新的风险分层策略。团队利用MATCH-IT交互式决策平台对不同风险分层患者的绝对风险与获益进行了估算，患者可借助该在线工具实现分层医患共同决策（图2）。
图2 在线交互式医患共同决策工具（MATCH-IT）
该工具依据患者心血管及肾脏风险的基线水平（低、中、高），计算个体化的5年绝对获益与风险预测值。例如，对合并心血管疾病的高风险患者，使用SGLT-2抑制剂治疗5年后，预计每1000例患者中可预防80例患者发生心力衰竭住院事件，但同时可能增加128例患者发生生殖器感染事件（图1，表1）。
表1 高风险2型糖尿病患者药物治疗的绝对风险与获益
研究团队长期立足临床实践，致力于2型糖尿病等心肾代谢疾病药物治疗的临床实践指南及相关证据合成研究。
2021年，课题组牵头在BMJ发布了《2型糖尿病药物治疗的国际临床实践指南》。2年后，团队更新了指南相关的网状Meta分析，作为当时纳入随机对照试验最多的网状Meta分析再次在BMJ发表（BMJ 2023;381:e074068）。该研究发表后受到全球数十个国家和地区指南制定机构和专业学会的关注。
而2型糖尿病药物治疗作为一个蓬勃发展的领域，每年都会涌现大量新发表的随机对照试验，而研究者发起的缺乏计划的更新可能导致研究工作的浪费。
因此，研究团队通过进一步优化网状Meta分析证据合成流程及证据质量评价方法，将当时仍处于概念状态的“动态证据”框架首次应用于2型糖尿病药物治疗这样的大规模证据合成研究中，并与两个指南专家委员会密切合作，对团队2021年发布的指南进行了更新，升级其为动态指南。同时，将关联该指南的动态网状Meta分析进行同期发布，形成“从指南中来，到临床中去”的新型证据转化框架。
该文章能够被BMJ顺利接收，主要得益于：① 选题直击临床痛点并直接与全球多个主流专业学会达成协作；② 高效严谨的网状Meta分析证据合成方法受到全球学术界的普遍认可（该论文被豁免进行期刊的深度统计审查）。
主任医师，博士研究生导师，四川大学华西医院内分泌代谢科医疗组长。
教育部青年高层次人才、四川省青年高层次人才、MAGIC中国中心联络员。
中华医学杂志社指南评级工作组（STAR）内分泌专委会主任委员、四川省预防医学会内分泌代谢性疾病防控分会主任委员。
担任JMIR Diabetes主编、BMJ特邀临床编辑、CMJ通讯编委、WHO肥胖及2型糖尿病指南、基本药品目录及培训项目专家。
作为通讯作者在Lancet、BMJ、Ann Intern Med 等国内外学术期刊发表论文数十篇。建立WECODe多中心糖尿病专病队列数据库；曾牵头制定3部国际临床实践指南（2型糖尿病，BMJ 2021；胆固醇，BMJ 2022；慢性肾病，BMJ 2024）
每一项临床研究都倾注着研究团队的心血结晶。学习过后，您是否有所收获？或有疑问想与主创团队分享？请在评论区留言，期待与您交流！
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