目前，卵巢恶性肿瘤在经过满意的肿瘤减灭术后，通常会推荐进行系统性铂-紫杉醇联合化疗，以改善晚期卵巢癌（OC）患者的预后，该方案也作为卵巢癌的标准治疗。而在行间歇性肿瘤细胞减灭术（IDS）前使用新辅助治疗（NAT），可以减少晚期不可切除卵巢癌患者的不良事件和死亡风险，因此可能成为一种替代治疗方案。

在2023 ESMO大会上报道了一项帕米帕利联合索凡替尼新辅助治疗晚期卵巢癌患者的初步结果，该研究是一项探索性、前瞻性、单臂Ⅱ期临床研究。

图源：ESMO 2023

研究以评估帕米帕利联合索凡替尼新辅助治疗在不可切除的晚期卵巢癌患者中的疗效和安全性为目的。所有患者入组后在行IDS前进行帕米帕利联合索凡替尼的新辅助治疗。研究的主要终点为R0切除率。

结果提示，20例患者中18例（90%）达到R0，2例（10%）达到R1。20例患者完成了帕米帕利联合索凡替尼的新辅助治疗，且所有患者均获得部分缓解，客观缓解率（ORR）为100%（95%CI: 83.9%~100%）。在药物安全性方面，所有级别和≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）的发生率分别为60%和30%。帕米帕利联合索凡替尼新辅助治疗后进行IDS治疗，患者耐受性良好，未出现新的安全性信号。

因此，帕米帕利联合索凡替尼新辅助治疗作为一种新的 “去化疗”方案，无论BRCA/HRD 状态如何，在中国晚期不可切除卵巢癌患者中，均显示出良好的R0切除率和ORR率，且不良反应可控。但是该研究仅是一个Ⅱ期探索性研究，入组样本量较小，因此期待有更大规模的随机对照研究得以验证。

临床上约85%的新诊断晚期 OC 患者会在一线（1L）含铂化疗后复发。国内外指南均建议对新诊断的OC患者接受PARP抑制剂（PARPi）维持治疗，以延长铂类药物的获益时间。

Senaparib（IMP4297）是一种国产新型、高效PARP抑制剂。Ⅲ期研究FLAMES旨在研究senaparib作为一线维持治疗药物在新诊断的晚期OC中国患者中的疗效和安全性。该项研究也在2023 ESMO大会上以口头汇报的形式得以展示。

图源：ESMO2023

该研究入组的受试者为新诊断的Ⅲ-Ⅳ期、高级别浆液性或子宫内膜样OC，且所有患者已完成1L含铂化疗并达到完全缓解（CR）或部分缓解（PR）。受试者随机（2:1）接受口服senaparib（Sena）或安慰剂（PBO）100 mg/d维持治疗，按 CR/PR和BRCA突变阳性/阴性分层。主要研究终点是独立盲法中心（BICR）根据RECIST v1.1评估的无进展生存（PFS）。

截至2023年03月，分别有270例和133例患者接受了Sena和PBO治疗，两组受试者的中位随访时间分别为22.4个月和22.2个月。与安慰剂组相比，Sena组患者的PFS得到了显著的改善（HR 0.43，95%CI 0.32~0.58，P＜0.0001），且生存获益与BRCA突变状态无关（HR 0.43，P＜0.01）。

安全性方面，Sena和PBO组≥3级不良事件（AE）的发生率分别为66.3%和20.3%，引起剂量减少的AE发生率分别为63.3%和6.0%，引起停药的AE发生率分别为4.4%和0%。无导致死亡的AE发生。

该项研究提示了无论生物标志物状态如何，晚期卵巢癌患者接受senaparib一线维持治疗具有显著的临床获益，且senaparib耐受性良好。因此，senaparib具备作为新诊断晚期中国卵巢癌患者的一线维持治疗药物的潜在可能，并且在全人群中均有显著的PFS获益，安全可靠，有望为中国卵巢癌患者的维持治疗提供多一种选择。

目前指南推荐既往未使用过PARPi的晚期复发卵巢癌患者（无铂间期>6个月）的标准治疗为含铂化疗，对化疗（CT）有效的患者，无论BRCA或HRD状态如何，应接受PARPi维持治疗。

而免疫抑制剂在卵巢癌的诊治中也在不断探索。既往的一些Ⅲ期临床研究中，对新诊断卵巢癌或复发性卵巢癌，在CT±贝伐珠单抗的基础上加用免疫检查点抑制剂（阿替利珠单抗、阿维鲁单抗）未显示出获益。DUO-O/ENGOT-Ov46研究结果显示，在一线CT+贝伐珠单抗的基础上加用度伐利尤单抗+奥拉帕利可改善非tBRCA突变晚期卵巢癌患者的PFS，但在未联合贝伐珠单抗时，PARPi+免疫检查点抑制剂治疗的疗效未知。

今年ESMO大会上报道的ANITA/ENGOT-Ov41/GEICO 69-O研究是首个在晚期复发性卵巢癌中评估免疫检查点抑制剂（阿替利珠单抗）联合含铂化疗+PARPi维持治疗的Ⅲ期临床试验。

受试者以1:1的比例随机接受卡铂双联 +阿替利珠单抗或安慰剂治疗6个周期，随后（在化疗无进展的患者中）以个体化起始剂量接受尼拉帕利维持治疗+阿替利珠单抗或安慰剂，直至疾病进展。在数据截止时（2023年04月15日），共有417例受试者接受了随机化，中位随访时间为36个月。安慰剂组和阿替利珠单抗组的CT总体缓解率分别为43% (95%CI 36~49%) 和45% (95%CI 39~52%)，并未显示出统计学差异。

这提示了晚期复发性卵巢癌患者中，在化疗及尼拉帕利维持治疗基础上加入阿替利珠单抗未在统计学上显著改善临床结局（PFS, ORR, 维持治疗的PFS）。该研究为其他PD-(L)1抑制剂联合PARPi在卵巢癌中的Ⅲ期临床研究解读提供了相关信息，同时也印证了卵巢癌是免疫治疗“冷“肿瘤。

图源：ESMO 2023

而来自中国的另一项研究——SABRINA研究，是一项开放标签、多中心、单臂的Ⅱ期研究，旨在评估senaparib对BRCA突变的铂敏感复发性卵巢癌患者的疗效和安全性。

该研究主要入组了既往铂敏感的复发性非粘液上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌，且既往接受2线及以上治疗，基因检测需胚系或体系BRCA1/2突变。主要研究终点为经确认的IRC评估ORR，次要研究终点包括IRC评估的DCR，研究者评估的PFS、DOR和OS，安全性。

2023年6月30日数据截止，已入组93例患者，中位治疗持续时间9.3个月（0.3~43.5个月）；中位随访时间20.4个月（1.8~43.5个月）。其中，92名（98.9%）患者完成了至少一次疗效评估，IRC评估的ORR为66.3%，研究者评估的ORR为58.7%；中位PFS期为11.1个月，中位DOR为10.4个月；中位OS期尚未达到。安全性方面，49.5%的患者经历了减量，7.5%终止治疗。

最常见的TEAEs（≥20%）是贫血、白细胞计数减少、血小板计数减少、中性粒细胞计数减少和恶心。2名患者报告了致死性TEAEs，经评估均被认为与治疗无关。

Senaparib在BRCA1/2突变的铂敏感复发性卵巢癌中，显示出具有临床意义的抗肿瘤活性和可管理的安全性。

在既往接受贝伐珠单抗治疗的卵巢癌中，PARP和VEGFR酪氨酸激酶的双重抑制可能会增加肿瘤突变负荷和肿瘤新生抗原的表达，以减弱免疫抑制微环境来调节免疫反应，使其对免疫检查点抑制剂敏感。

NRG-GY023研究，是一项度伐利尤单抗联合奥拉帕利和西地尼布（DOC）对比奥拉帕利和西地尼布（OC）或度伐利尤单抗和西地尼布（DC）或标准化疗（SOC）治疗既往接受贝伐珠单抗的铂耐药卵巢癌的随机Ⅱ期研究。研究主要入组既往接受过贝伐珠单抗的铂耐药复发性卵巢癌，并对既往使用过PARPi以及既往使用过免疫检查点抑制剂进行分层。

截至2022年10月31日，在既往接受贝伐珠单抗的铂耐药卵巢癌患者中，试验组均未能改善PFS。虽然所有试验组均未观察到新的安全性信号或增加的毒性，但SOC组有更多的血液学不良反应。这也进一步提示了铂耐药复发卵巢癌治疗的难点痛点，值得开展更多的药物临床试验以期改善此类患者的生存预后。

在2023 ASCO大会上，mirvetuximab soravtansine（MIRV） 对比研究者选择的化疗方案在叶酸受体α（FRα）高表达、铂耐药、晚期高级别上皮性卵巢癌、原发性腹膜癌或输卵管癌（PROC）中的初步结果公布。

图源：ASCO2023

该研究是一项随机Ⅲ期试验（GOG 3045/ENGOT-ov55），旨在确认MIRV与标准化疗对PROC患者的疗效。研究共纳入453例FRα高表达（Roche FOLR1检测）、既往接受过1-3个治疗方案的PROC患者以1:1的比例随机分配至MIRV组或IC组：紫杉醇、聚乙二醇化脂质体多柔比星或拓扑替康。主要疗效终点为研究者（INV）评估的PFS期，次要终点包括ORR、OS及安全性和耐受性等。

截至2023年3月6日，MIRV组与IC组的入组患者分别为227例和226例，中位随访时间为13.1个月。本研究达到了主要和关键次要终点，两组患者经INV评估的PFS期分别为5.62个月和3.98个月；ORR率分别为42.3%和15.9%；中位OS期分别为16.46个月和12.75个月，结果具有统计学显著性。

MIRV的不良事件（AE）特征与之前的报告一致：主要是低级别的眼部和胃肠道事件。与化疗相比，MIRV是第一个证明在PROC中存在PFS和OS获益的治疗方法。疗效数据以及特征明确的安全性特征使MIRV成为FRα阳性PROC患者的新标准治疗，但同时也带来了MIRV出现后PROC治疗将会出现的新问题：包括优化药物的序贯、探索前线治疗的可能、优化biomarker的检测和cut-off值、减少毒性、探索耐药机制、探索新的联合治疗方案等。

另一项Raludotatug deruxtecan (R-DXd；DS-6000）单药治疗经治的复发卵巢癌（OVC）的研究也在2023 ESMO大会上首次公布了人体Ⅰ期研究的亚组分析。

图源：ESMO2023

其中，Raludotatug deruxtecan（R-DXd；DS-6000）是一种靶向CDH6的ADC类药物。此次亚组分析主要为接受R-DXd 4.8~8.0 mg/kga的卵巢癌患者。

数据截止日期至2023年7月14日，中位持续治疗时间为18（范围：3~115）周，其中12例（20%）患者接受治疗时长≥6个月；3例（5%）患者接受治疗时长≥18个月。

不良反应方面，在4.8~8.0 mg/kg队列中，3.3%（2/60）的患者报告了5级间质性肺病；这两种情况都发生在8.0 mg/kg的队列中，并被判定为与治疗相关；在4.8~6.4 mg/kg队列中，8.9%（4/45）的患者发生间质性肺病（均为2级），其中2例被判定为与治疗相关。

在4.8~8.0 mg/kg的卵巢癌队列中，经确认的ORR为46% (23/50；95% CI: 32~61); 其中1例CR和22例PR。4例未确认的应答患者正在继续治疗。DCR为98%。中位DOR为11.2个月，中位PFS期为7.9个月。此次研究更新的数据支持R-DXd在卵巢癌患者中开展后续研究，进一步评估临床价值。

罕见上皮性卵巢癌在临床和分子生物学上区别于与高级别浆液性上皮性卵巢癌，对上皮性卵巢癌的标准治疗反应不佳（二线治疗的客观缓解率不到20%），因此临床上存在巨大未满足的医疗需求。

2023 ESMO大会，一项Ⅱ期生物标志物导向平台研究（ENGOT-GYN2/GOG-3051/BOUQUET）——考比替尼或阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗持续性/复发性罕见上皮性卵巢癌(eOC)的首次结果披露。

图源：ESMO 2023

在BOUQUET研究中，入组受试者主要根据肿瘤特异性分子改变来接受研究者制定治疗方案。研究入组了铂耐药罕见eOC (包括低级别浆液性卵巢癌LGSOC，透明细胞，粘液，未分化或1/2级子宫内膜样癌，癌肉瘤，恶性勃勒纳瘤或中肾样腺癌)，主要疗效终点为研究者评估的确认客观缓解率。

受试者主要依据其肿瘤的生物标志物检测（F1CDx和ERIHC）及病理学入组进行相应药物方案用药。具有BRAF/KRAS/NRAS或NF1突变的患者接受考比替尼 60 mg/d，d1~21 q28d的治疗。不适用任何开放生物标志物选择的患者于d1接受阿替利珠单抗 1200 mg + 贝伐珠单抗15 mg/kg q21d治疗。

结果显示，考比替尼治疗在全体人群中的ORR仅为16%，在经过多线治疗的低级别浆液性卵巢癌/中肾样腺癌患者中服用考比替尼单药6个月ORR和DCR分别达到33%和89%。而阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗的ORR也仅为14%，但6个月PFS率达到了75%。目前BOUQUET研究仍在入组中，更多的队列正在开放。

尽管本研究显示考比替尼有一定的应用前景，但例数尚少，结论也是很初步的。对于患有顽固性或复发性罕见上皮癌并对铂类化疗耐药的患者可以接受分子检测，探索生物标志物驱动疗法，以指导后续治疗方案的选择。期待未来随着对常见癌症和罕见癌症的分子异质性了解愈发深入，针对每种特定亚型的疗法也会愈发增多。

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审阅丨复旦大学附属肿瘤医院 吴小华 朱俊