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研究名称：PD-1 antibody camrelizumab plus apatinib and SOX as first-line treatment in patients with AFP-producing gastric or gastro-esophageal junction adenocarcinoma (CAP 06): a multi-center, single-arm, phase 2 trial（PD-1抗体卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼和SOX作为一线治疗在产甲胎蛋白的胃或胃食管结合部腺癌患者中的应用（CAP 06）：一项多中心、单臂、Ⅱ期试验）
发表期刊：《信号转导与靶向治疗》（Signal Transduction and Targeted Therapy，IF：52.7）
通讯作者：沈琳、张小田
主要作者单位：北京大学肿瘤医院
本研究表明，NOTCH1突变可作为预测替雷利珠单抗疗效的新型生物标志物，并通过重塑肿瘤微环境增强免疫治疗敏感性，为ESCC的精准筛选和联合治疗策略提供了新思路。
胃癌（GC）是全球范围内常见的恶性肿瘤，其发病率和死亡率位居全球第五。我国是胃癌高发国家，大部分胃癌患者在诊断时已是晚期，预后较差。产甲胎蛋白（AFP）胃癌（AFP-GC）是一种罕见且具有侵袭性的胃癌亚型，占所有胃癌病例的1.3%~15%，预后较差。目前，AFP-GC尚无特异性治疗方法，标准治疗遵循普通胃癌的指南，包括一线化疗免疫治疗。然而，数据显示，高AFP水平的胃癌患者在接受PD-1抑制剂联合化疗时预后较差，需要新的治疗策略来改善AFP-GC患者的治疗效果。
研究背景
AFP-GC是一种罕见但具有侵袭性的胃癌亚型，目前，尚无针对AFP-GC的特异性治疗方法，且数据表明，AFP水平高的GC患者在接受PD-1抑制剂联合化疗的效果较差。
与非AFP-GC患者相比，AFP-GC患者表现出更强的血管生成能力，前期研究显示，抗VEGFR2药物雷莫西尤单抗和阿帕替尼在AFP-GC患者中显示出抗肿瘤活性，且与PD-1抑制剂的联合治疗显示出潜力。这种联合治疗可以通过改善血管-免疫互作，协同增强免疫反应，并逆转对免疫治疗的耐药性。
近期的Ⅱ期临床试验报告称，在G/GEJ患者中，抗VEGFR药物与PD-1抑制剂和化疗的联合使用取得了良好的治疗效果。然而，这种联合治疗方案在AFP-GC患者中的临床试验数据仍然稀缺。
本试验旨在评估卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼和化疗在未经治疗的AFP-G/GEJ腺癌患者中的抗肿瘤活性、安全性以及预测性生物标志物。
研究方法与重要研究结果
该研究纳入36例患者，接受4个周期的卡瑞利珠单抗、阿帕替尼和替吉奥+奥沙利铂（SOX）联合治疗，随后继续使用卡瑞利珠单抗和阿帕替尼进行维持治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性反应。
主要研究终点为根据RECIST v1.1标准确认的客观缓解率（ORR），次要研究终点包括疾病控制率（DCR）、无进展生存（PFS）期、总生存（OS）期等。
确认的ORR为66.7%（95% CI: 49.0–81.4），其中2例患者达到完全缓解（CR），22例患者达到部分缓解（PR），8例患者病情稳定（SD），4例患者病情进展（PD）。
DCR为88.9%（95% CI: 73.9~96.9）。中位PFS期为7.8个月（95% CI: 4.9~12.3），中位OS期为18.0个月（95% CI: 10.5~未达到）。
中位缓解时间（TTR）为1.4个月（95% CI: 1.4~2.0），中位缓解持续时间（DoR）为8.4个月（95% CI: 3.9~未达到）。
94.4%的患者出现任何级别的治疗相关不良事件（TRAEs），44.4%的患者出现3级及以上TRAEs，但未报告治疗相关死亡。
最常见的3级及以上TRAEs包括中性粒细胞减少（16.7%）、高血压（8.3%）、贫血（5.6%）等。
50.0%的患者报告免疫相关不良事件（irAEs），其中3级及以上irAEs发生率为8.3%。
通过多组学分析发现，获得持久临床获益（DCB）的患者在治疗前的（PD-1+）CD8+T细胞密度和有效评分更高。
LRP1B突变和PI3K通路改变与无持久临床获益（NDB）相关，且与T细胞浸润减少相关。
在该研究中，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼和SOX方案作为一线治疗，显著提高了患者的ORR和生存期，且未发现新的安全性问题。此外，治疗前（PD-1+）CD8+T细胞密度和有效评分可能是预测持久临床获益的潜在生物标志物。
作为专门针对AFP-G/GEJ癌症的临床试验，该研究以66.7%的ORR达到主要终点，高于既往研究中AFP-G/GEJ癌症患者接受单独化疗（历史对照）的30%ORR。这一结果支持了抗血管生成药物与免疫检查点抑制剂联合治疗在胃癌中的应用潜力，并为未来的研究和临床实践提供了重要依据。
未来需要通过随机对照试验进一步验证该联合治疗方案的疗效，并探索其在更广泛患者群体中的应用价值。这一研究为AFP-G/GEJ这一罕见亚型的患者提供了一种有效的治疗选择，填补了当前治疗领域的空白。
北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科主任、I期临床病区主任
实体瘤细胞与基因治疗北京市重点实验室主任
北京学者、北京市突出贡献专家、国家重点研发计划慢病专项首席科学家
历任北京大学肿瘤医院副院长、北京市肿瘤防治研究所副所长
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会首届主任委员
中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会前任主任委员
中国临床肿瘤学会临床研究专家委员会前任主任委员
中国临床肿瘤学会胃癌专家委员会主任委员
中国女医师协会副会长、临床肿瘤专业委会主任委员
《肿瘤综合治疗电子杂志》主编
长期致力于消化道肿瘤精准治疗与转化研究、抗肿瘤新药临床研究
北京大学肿瘤医院副院长
北京大学肿瘤医院内蒙古医院执行院长每一项临床研究都倾注着研究团队的心血结晶。学习过后，您是否有所收获？或有疑问想与主创团队分享？请在评论区留言，期待与您交流！
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