肿瘤的治疗目前有手术、化疗、放疗、免疫及靶向治疗等方式，而对于晚期肿瘤患者来说，在无法达到治愈的情况下，最大程度地延长生存时间和改善生活质量成为主要治疗目标。对于晚期结直肠癌（CRC）来说，化疗和靶向治疗是其主要治疗方式，如何将这些药物进行合理排兵布阵以达到“活得更久、活得更好”，是晚期CRC领域治疗热点之一。晚期CRC全程管理中Chemo-break这一概念也应运而生，即在长期化疗治疗过程中予以化疗间歇期，既有好的疗效又能保障患者生存质量。本文围绕上述热点进行阐述，以飨读者。

据全球发布的最新统计数据显示，CRC是我国发病率仅次于肺癌的第二大恶性肿瘤^[1]。仅2020年我国CRC新发病例已超过55万，超过全球新发病例的1/4，同时死亡人数近全球1/3^[1]，疾病负担沉重。随着近年来靶向、免疫等新型药物的出现和规范化诊疗水平的不断提升，肿瘤患者的生存时间得以不断延长，我国消化道肿瘤尤其是CRC患者5年生存率呈上升趋势^[2]，意味着越来越多的患者进入到后线治疗。

约20%的转移性结直肠癌（mCRC）患者可以进入三线治疗^[3]，作为后线治疗的起始阶段，三线规范的治疗方案可以帮助mCRC患者有效延长总体生存获益。在一、二线治疗失败后，三线可选择方案有限且有效率低，如何进行三线治疗决策以延长患者总生存期（OS），其中仍存在着未被满足的临床治疗需求。

mCRC全程管理的整体目标聚焦生存获益，但各线治疗侧重各有不同。不同于前线最大化缩小肿瘤的治疗目标，在三线及以上治疗中以持续控制疾病进展的同时提升患者生存质量为主。在目前可及的治疗药物有限的情况下，对于mCRC全程治疗应进行合理排兵布阵，每一线治疗方案谨慎决策，才能有效实现生存获益。

国内外晚期结直肠癌指南中一、二线治疗以化疗±大分子靶向治疗为主，三线治疗以小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）和TAS102为主。研究显示，常规三线化疗对于先前接受过化疗的CRC患者疗效有限，中位OS仅为5-6.8个月^[4-11]，并且三线持续化疗会导致骨髓抑制并引发多种并发症^[12]。随着治疗进程的开展，长期化疗毒性累积和耐药等多种问题也逐渐凸显。

对于前线采用抗血管生成治疗有效的患者，在三线治疗中应在医生建议下持续进行抗血管生成治疗。呋喹替尼作为高度选择性的肿瘤血管生成抑制剂，可通过促进肿瘤血管正常化和逆转化疗多药耐药，延长患者生存获益。多项研究^[13-15]证实三线抗血管生成治疗进展后再行化疗再挑战（Rechallenge）较三线化疗可为mCRC患者带来长的生存获益。因此从Chemo-break和持续抗血管生成治疗角度来看，三线小分子TKI可带来mCRC优化治疗策略。

呋喹替尼和TAS102在我国相继上市，为我国mCRC三线患者带来了更多治疗选择。以下全国及全球Ⅲ期研究中小分子TKI呋喹替尼和口服化疗药物TAS102在mCRC治疗中均较安慰剂延长了中位OS和无进展生存时间（PFS）^[16-19]，OS及PFS数据如图所示。呋喹替尼无论在我国还是全球人群的应用中，均显著延长了患者生存时间。

图1 FRESCO、FRESCO-2（呋喹替尼）&TERRA、RECOURSE研究（TAS102）的疗效（非头对头对比）

在KRAS这一肠癌常见驱动靶点中，有28%的患者会发生KRAS G12C突变^[20]，这类患者的预后要明显差于野生型患者。RECOURSE研究显示TAS-102对这部分突变型患者OS没有延长(HR=0.96)^[16]。而FRESCO-2研究^[19]显示呋喹替尼对于这一部分预后很差的人群疗效并未受太多影响，显示出与野生型一致的生存获益。

图2 TAS102治疗KRASG12突变亚组OS生存曲线

图3 FRESCO-2研究OS亚组分析森林图

今年公布的SUNLIGHT研究^[21]结果显示出TAS102联合贝伐珠单抗相较于TAS102单药能够带来更长的生存获益，两组的中位OS分别为10.8个月和7.5个月（HR=0.61）。但OS亚组分析可见，相比既往未接受过贝伐珠单抗治疗的人群，联合TAS-102在贝伐珠单抗经治人群中死亡风险下降幅度大幅降低(60% vs 28%)。在PFS亚组分析结果中也观察到了类似的结果（降低患者疾病进展风险从71%缩减至49%）。

图4 SUNLIGHT研究OS和PFS亚组分析

那么同为抗血管生成药物，呋喹替尼对于贝伐珠单抗经治人群的疗效是否也会大打折扣呢？在FRESCO-2研究^[19]中，几乎所有入组患者（96.6%）既往均接受过抗VEGF治疗，研究结果显示呋喹替尼相较于安慰剂显著延长患者2.5个月的中位OS（7.4个月vs 4.9个月），显著延长患者1.8个月的中位PFS（3.7个月vs1.9个月）^[22]。因此在前线抗VEGF大分子单抗耐药后，小分子抗血管生成药物呋喹替尼可发挥其多靶点优势克服耐药，提供治疗新选择。