200
评论
查看更多
密码过期或已经不安全，请修改密码
修改密码
壹生身份认证协议书
同意
拒绝
同意
拒绝
同意
不同意并跳过
晚期结直肠癌（CRC）患者多为微卫星稳定型（MSS型），相比微卫星高度不稳定型（MSI-H型）患者从免疫单药治疗中获益有限。新型小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）瑞戈非尼自2017年在我国获批上市以来，已在晚期CRC患者的治疗中显示出临床获益，且被纳入《中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南》。然而，临床应用中如何确定联合治疗时机及药物剂量等问题仍亟待进一步探讨。
值此第8届BEST拜耳肿瘤高峰论坛召开之际，《中国医学论坛报》特邀山东省肿瘤医院刘波教授、青岛大学附属医院刘自民教授和湖南省肿瘤医院殷先利教授共同探讨瑞戈非尼在真实世界临床应用中的最佳实践。本文整理访谈内容如下，供读者交流讨论。
刘波教授
瑞戈非尼调控MSS型CRC患者免疫微环境，联合免疫治疗效果显著
结直肠癌相关研究提示，与欧美人群相比，瑞戈非尼在亚洲人群中表现更佳。一方面是亚洲和欧美地区存在人种差异。另一方面可能与药物起始剂量有关，瑞戈非尼联合纳武利尤单抗治疗，亚洲人群起始剂量为瑞戈非尼80mg+纳武利尤单抗3mg/kg，疗效理想，不良反应可耐受；欧美人群起始剂量为瑞戈非尼120mg+纳武单抗480mg/kg，不良反应发生率更高，导致一些患者无法坚持用药，也在一定程度上影响了治疗效果。
相关基础研究数据显示，瑞戈非尼可通过VEGFR、TIE2、CSF1R等多个通路调控肿瘤免疫微环境，使患者从免疫抑制状态转化为免疫许可状态，可作为较强的免疫增强抗血管药物。在此基础上进一步开展临床研究如REGONIVO等，推荐在联合应用中以80mg作为瑞戈非尼起始剂量。对此，刘波教授也分享了自己科室的经验：“我们科室进行了一项回顾性分析，在500余例应用瑞戈非尼联合纳武利尤单抗治疗患者中，最终入组临床试验获得无进展生存期（PFS）数据患者有80多人，总体用药起始剂量为瑞戈非尼80mg+纳武利尤单抗240mg/kg。另外还观察到，若增加瑞戈非尼剂量至120mg，手足皮肤反应（HFSR）会显著增加。”
CRC患者选择免疫治疗时需根据免疫微环境状态分为不同亚型，采取针对性治疗方案。对于免疫炎症型患者，肿瘤内有T淋巴细胞浸润，但活性被抑制，可采用免疫单药治疗；对于免疫排除型患者，T淋巴细胞无法浸润到肿瘤组织，可通过抗血管生成靶向药物使血管正常化，再联合免疫治疗后可取得更好的疗效；对于免疫荒漠型患者，无T淋巴细胞浸润和激活，需要通过放疗或化疗杀伤肿瘤细胞，使其释放肿瘤相关抗原，促进T淋巴细胞活化，再联合免疫治疗实现疗效最大化。
刘自民教授
探索优化瑞戈非尼联合免疫治疗模式，改善患者生存获益
青岛大学附属医院 刘自民教授
自从瑞戈非尼上市以来，最优剂量的探索一直备受关注。最早临床研究采用160mg作为起始剂量，但在真实世界中发现，很多患者无法耐受160mg剂量，因此采用120mg或80mg减剂量应用方案。在后续观察中发现，120mg使用剂量在保证疗效的同时也具有更好的安全性，可提高患者耐受性和依从性，因此成为临床常用剂量。目前在实际应用中，多采取低剂量起始，逐渐递增到患者可耐受剂量的方案。
自REGONIVO研究发布，显示瑞戈非尼联合免疫检查点抑制剂治疗对晚期MSS型结直肠癌患者可带来生存获益，但最佳联合时机和顺序、药物选择及使用剂量仍有待明确，因此对于这一治疗模式的探索也在进行当中。瑞戈非尼在抑制肿瘤血管生成的同时也可调控肿瘤免疫微环境，促进提升药物浓度，使化疗、免疫治疗等发挥更好疗效。相关回顾性研究显示，对于既往化疗无效患者，使用瑞戈非尼治疗后再次进行化疗，可得到一定获益。因此建议对于选择免疫治疗的患者，可先使用多靶点抗血管生成药物治疗，或可改善生存获益。
殷先利教授
临床研究纳入结直肠癌肝转移人群，可造福更多患者
虽然REGONIVO研究中欧美人群结直肠癌肝转移患者占比较亚洲人群更高，显示出亚洲人群疗效优于欧美人群，也提示肝转移患者相对无肝转移患者可能获益更少。但北美和日本的REGONIVO研究都是小样本，两个研究的药物剂量不一样，北美患者停药率高，人种也不一样，因此，获益的差异是否真的存在？针对这部分患者，临床也亟需开展更具针对性的基础研究或临床研究，从而为结直肠癌肝转移患者探索出更优的治疗策略，造福患者。
相关研究表明瑞戈非尼联合免疫检查点抑制剂具有协同抗肿瘤作用。其机制可能是瑞戈非尼可下调免疫抑制因子表达，从而增强抗肿瘤免疫效应。这一结果也在临床研究中得到证实。但如何选择合适的联合时机及用药剂量将是未来值得关注的探讨方向。
REGONIVO研究结果提示，瑞戈非尼联合纳武利尤单抗治疗MSS型转移性结直肠癌（mCRC）患者的客观缓解率（ORR）达到33%，其中80mg剂量组人群获益较好，安全可控。北美的REGONIVO研究中使用剂量从80mg递增到120mg，副反应发生率也随之升高。患者治疗耐受性是治疗持续性的关键，所以选择副反应较小的药物及合适的剂量对于提高治疗效果有积极意义。对此，殷先利教授分享道：“目前在实际临床工作中，我们会筛选患者进行个性化治疗。对于身体基础状态较好的患者，可考虑以瑞戈非尼单药120mg作为起始剂量，与免疫联合治疗时则可选择80mg起始剂量，兼顾疗效和耐受性，争取实现患者更好获益。此外，其他相关的靶向免疫联合治疗方案，如瑞戈非尼+特瑞普利单抗、瑞戈非尼+信迪利单抗等也在临床试验探索中，期待未来有更多治疗方案能显示出优效性，为疾病治疗带来更多新选择。”
查看更多
中国医学论坛报
壹生
今日肿瘤
今日循环
今日糖尿病
今日口腔
全科周刊
脱贫地区农副产品网络销售平台
京公网安备 11010202008182号
| 互联网新闻信息服务许可证编号：10120190017