流感相关性脑病/脑炎(IAE)的发病机制目前尚无明确定论，仅有各种假说与合理推测，主要包括以下几方面。

该假说目前被广泛接受。Ichiyama等发现，与未出现神经系统症状的流感病毒感染者相比，IAE患者血清细胞因子白细胞介素(IL)-6、IL-10与肿瘤坏死因子(TNF)-α升高；与轻症治愈者相比，IAE死亡病例血清中细胞因子显著升高，患者外周血单个核细胞(PBMC)中有核因子κB(NF-κB)通路激活，表明PBMC在病程中分泌细胞因子。与不伴并发症的流感患者相比，IAE患者脑脊液中IL-6与TNF-α升高，且患者症状的严重程度与细胞因子水平呈正相关。有研究表明，过度表达的IL-6会产生神经毒性，同时，TNF-α可损伤血管内皮细胞，二者共同作用会导致CNS损伤，而IL-10可降低IL-6与TNF-α水平，所以在IAE病程中患者亦会出现IL-10的反应性升高。Hasegawa等通过对比不同严重程度的IAE患者血清中的可溶性CD163受体后发现，该受体升高程度与患者的病情及预后密切相关，表明外周单核巨噬细胞也参与了IAE的发作。目前国际上普遍认为IAE发病是由于流感病毒感染机体后引起炎症反应，PBMC分泌细胞因子增多，引发细胞因子风暴，透过损伤的血脑屏障进入CNS，从而引起病变。

病毒感染机体后进入外周血引起病毒血症，这是病毒进入CNS的第一步。一般病毒可直接穿过血脑屏障或通过感染周围神经系统进入CNS。病毒穿过血脑屏障有4种方式：感染上皮细胞、细胞旁途径、"特洛伊木马"途径(病毒感染白细胞后由白细胞跨过血脑屏障携带病毒进入CNS)与跨上皮细胞途径。许多研究人员认为，流感病毒通过感染外周神经末梢进入。研究表明，在IAE病程中，患者不一定表现出呼吸道症状。经尾静脉注射的小鼠并未出现神经系统症状，病理切片也未见异常，与之前对鸡进行静脉注射H5N1禽流感病毒的结果相悖，所以病毒进入CNS的路径可能与病毒分型和宿主有关。

小胶质细胞在CNS中执行免疫功能，对衰老死亡的神经细胞进行吞噬。星形胶质细胞约占脑内细胞总数的50%，对神经细胞起支持和营养作用。2种胶质细胞均能释放促炎细胞因子，在维持脑内微环境中起重要作用。急性坏死性脑病（ANE）患者死亡后尸检，取脑部组织切片并染色，可见小胶质细胞增生，呈激活状态。免疫组织化学染色显示小胶质细胞胞质中TNF-α及α干扰素(IFN-α)抗原呈阳性，且存在NF-κB通路激活，表明小胶质细胞在病程中发挥免疫活性作用。小鼠的IAE模型实验表明，星形胶质细胞和小胶质细胞表面存在唾液酸受体，可作为流感病毒感染的靶细胞，体外实验也证实流感病毒可感染星形胶质细胞。另有尸检结果表明，IAE患者脑部有星形胶质细胞凋亡。故有学者认为是流感病毒直接感染胶质细胞，导致其释放细胞因子，最终凋亡。然而仅少数患者CSF中流感病毒核酸检测呈阳性，且无法从其中分离出有活性的流感病毒。这表明病毒无法在脑部进行复制，其引发的症状可能是病毒核酸通过血脑屏障后引起的免疫反应。以上研究结果表明，IAE的发生与CNS本身的免疫活动相关。小胶质细胞激活可能由CSF中细胞因子升高后破坏神经细胞导致，激活后发挥其吞噬清除作用，并释放促炎细胞因子，进一步加重病变。

IAE患者常伴肝、肾功能障碍，故有学者推测该病的发作与代谢因素相关。有学者发现，与正常小鼠相比，流感病毒感染的小鼠脑中总肉毒碱与长链肉毒碱均有所上升，提示流感病毒感染会明显影响脑细胞线粒体对脂质的代谢，造成器官脂质沉积，或因异常内源性代谢产物的产生加重损伤。先前有研究表明，IAE的严重程度与肉碱棕榈转移酶-Ⅱ(CPT-Ⅱ)基因相关，CPT-Ⅱ是线粒体膜上用于脂肪酸转运的酶，其活性会对长链脂肪酸的β-氧化产生影响。Shinohara等研究发现，对比不同类型CPT-Ⅱ在37 ℃与41 ℃的活性，发现CIM相关基因型表达的CPT-Ⅱ酶在2种温度下活性均低，IAE患者线粒体中该类型酶占比较高，表明CIM型酶含量高与IAE发作有关；进一步对比ANE与急性脑病伴双相惊厥发作与迟发性扩散（ASED）患者的CPT-Ⅱ基因型未发现差异，猜测这2种类型发病机制相似，即均为体温升高导致酶发生变化，酶发生不同的变化导致患者表现为不同脑病类型，基于此结果，其认为其他病毒，如疱疹病毒、腺病毒，也可能通过该途径引起脑病。由此结果可看出，ANE患者可用低温治疗以降低体温，保证酶活性，从而改善患者预后。

有研究发现，虽本病在全球各地均被报道，但其发病主要集中于东亚，提示本病发病可能与基因相关。Shinohara等将ASED患者与正常人基因进行对比发现，患者多为腺苷受体A2A(ADORA2A)的基因纯合子，ADORA2A可促进兴奋性神经递质释放，维持癫痫持续状态，因此认为ADORA2A纯合子可通过增强该基因的表达使机体易发生AESD。Sell等则发现，ANE患者基因中RAN结合蛋白2(RANBP2)基因发生错义突变，该突变可能与患者预后相关，RANBP2在神经细胞的代谢中起重要作用，该蛋白基因突变会导致CNS在急性感染病程中能量代谢崩溃。因此，持有ADORA2A纯合子基因或RANBP2基因错配也可能是该病发生的危险因素。

表面血凝素（HA）是流感病毒重要的组成蛋白，位于病毒表面，可在相关酶的作用下裂解为HA1与HA2，HA1与宿主细胞表面特异性唾液酸蛋白受体结合，启动感染过程。Mori等在6例感染H3N2的IAE患儿脑脊液中分离出流感病毒核酸，同时，在3例未出现脑病的H3N2型流感病毒患儿的咽拭子中分离出病毒，将二者的HA1基因进行比较，发现9个样本的HA1基因同源性达99.6%～100.0%，进化分析证实与A/Chile/2115/96病毒亲缘关系最近，但6份IAE患儿分离株中，均出现了HA1蛋白质分子第137位氨基酸的替换(酪氨酸→苯丙氨酸)，6份中又有4份出现第291位氨基酸的替换(天冬氨酸→谷氨酸)，这2个氨基酸均位于HA1分子受体结合袋上，该位点突变可能导致病毒结合细胞的特异性发生改变。在3份普通流感患儿样本中均未出现以上替换。

Sugaya等发现，以上假说无法解释为何IAE在日本发病率远高于其他国家，于是推测有其他具有神经毒性病毒参与了IAE的发病。人疱疹病毒(HHV)6型与7型可感染儿童，引起与IAE相似的神经系统症状，在日本发病率较高，且HHV-6曾被报道与其他病毒共同感染引起脑炎。所以Sugaya等选取了8例IAE患儿(呼吸道样本流感病毒阳性)，检测其脑脊液样本，结果8例患儿中4例HHV-6或HHV-7核酸呈阳性，推测IAE的发作可能与流感病毒和HHV合并感染有关，呼吸道症状由流感病毒引起，而神经系统症状是由HHV感染导致。

引用本文: 赵宏伟, 谢正德, 许黎黎. 流感病毒相关性脑病/脑炎研究进展 [J] . 中华实用儿科临床杂志, 2021, 36(15) : 1194-1198. DOI: 10.3760/cma.j.cn101070-20200911-01499.