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指南共识|微生态制剂在肝硬化中的应用

2022-01-27作者：论坛报木易资讯

非原创临床用药

肝硬化是我国常见的消化系统疾病，主要病因为HBV、HCV、酗酒等，药物性肝炎、自身免疫性肝病及脂肪肝等也可以进展为肝硬化。肝硬化有诸多并发症，如内毒素血症、自发性细菌性腹膜炎、上消化道大出血、肝性脑病、肝肾综合征、肝癌等。肝硬化并发症可独立于病因出现并加重。肝硬化患者存在肠道微生态失衡及肠道细菌代谢等改变，通过"肠-肝轴"，肝硬化并发症的发生发展与肠道微生态失衡、肠道定植抗力下降，肠道细菌移位等密切有关。肠道微生态失衡在肝病重型化方面起加速器作用。

宏基因组研究揭示了随着慢性肝病病情加重，齿双歧杆菌等数量增加，发酵乳酸杆菌等数量减少，以及肠道毒力基因的多样性指数上升等规律。肝硬化患者十二指肠的菌群及代谢异于健康人群，其代谢产物从硫化氢(H₂S)组向硫醇(CH₃SH₁₅)组转变。肝硬化肠道菌群除了有益菌(陪伴粪球菌具有抗炎性，毛螺菌及柔嫩梭菌能产生丁酸盐促进肠道健康)数量较少外，还存在口腔菌入侵肠道，韦荣氏菌等丰度增加的现象。通过微生态失衡及细菌移位方式，引起肠源性内毒素血症，导致自发性腹膜炎、肝性脑病等并发症出现，这为微生态调节剂干预肝病重症化及肝硬化并发症防治提供科学依据。

微生态制剂在肝硬化肠源性内毒素血症中的应用

肝硬化患者常伴有肠源性内毒血症，内毒素除了对肝脏有直接毒性作用，还可通过增加一些细胞和炎症因子的释放量，加重对肝脏的损伤。源于肠道的有益原籍菌(如双歧杆菌、乳酸杆菌、肠球菌等)微生态制剂的使用，可促使肠道内乳酸等代谢产物的产生，抑制潜在致病菌的过度生长定植，提供维持肠道正常微生态平衡的厌氧条件，从而减少细菌移位及内毒素的生成。对肝硬化肠源性内毒素血症患者，推荐使用含双歧杆菌、乳酸杆菌(包括鼠李糖乳杆菌GG株)及肠球菌等制剂作为辅助治疗。此外，乳果糖及拉克替醇可促进双歧杆菌和乳酸杆菌增殖，改善肠道营养环境，降低炎症因子，改善肝功能。

微生态制剂在肝硬化自发性细菌性腹膜炎中的应用

自发性细菌性腹膜炎是肝硬化失代偿期的严重并发症和导致患者死亡的重要并发症之一。肠道细菌移位在自发性细菌性腹膜炎中起重要作用，大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、唾液链球菌、肠球菌等肠道潜在致病菌过度生长，并且上移定植，成为优势菌，释放内毒素等产物；同时通过细菌移位导致感染。大肠杆菌样革兰阴性菌可优先移位，某些大肠杆菌(生化表型C1-C4，或C25)在代谢及炎症压力情况下，其肠黏膜移位发生率更高。肝硬化自发性细菌性腹膜炎腹水分离到的大肠杆菌呈现基因多样性。

含有枯草芽孢杆菌(Bacillus subtilis)的微生态制剂，一方面通过消耗氧气制造厌氧环境，促进双歧杆菌、乳酸杆菌等肠道有益厌氧菌的生长，减少肠道毒素的吸收；另一方面可以通过脂肽、泛革素阻碍致病菌，如金黄色葡萄球菌的信号转导作用来清除细菌定植。乳酸杆菌、双歧杆菌等促进免疫组织器官的成熟，提高机体体液免疫和细胞免疫水平；酪酸梭菌产生的丁酸盐不仅具有抗氧化、抗炎作用，还能为肠道上皮细胞代谢提供能量来源，具有修复上皮细胞屏障的作用。此外，这种微生态制剂还可促进机体对营养物质的吸收，降低血氨，改善肝功能。对肝硬化自发性腹膜炎的预防及治疗，推荐使用枯草芽孢杆菌、双歧杆菌、乳酸杆菌、酪酸梭菌等作为辅助治疗。

微生态制剂在肝硬化肝性脑病中的应用

在肠道屏障功能障碍情况下，肝硬化肝昏迷与肠道菌群及其产物，如氨、假性神经递质、吲哚和内毒素导致的炎症有关。在高血氨情况下，内毒素引起的炎症可强化神经炎症、脑水肿和最终的神经元功能障碍。在肠道菌群失衡的同时，发现肝硬化微生物产胺模块、锰相关的转运系统模块及γ-氨基丁酸(GABA)生物合成模块富集。基底神经节锰的积累及GABA在肝性脑病中起作用。以酪酸梭菌、乳酸杆菌及双歧杆菌等为主要成分的微生态制剂能促进肠道有益菌增殖，抑制腐败菌的生长，通过减少氨类和吲哚物质的产生降低血氨和假性神经递质水平，改善肝性脑病患者症状。对肝硬化肝性脑病患者，推荐使用酪酸梭菌、双歧杆菌、乳酸杆菌等作为辅助治疗，此外，乳果糖及拉克替醇促进双歧杆菌和乳酸杆菌成倍生长，减少吲哚等胺类物质，降低血氨水平，明显改善肝性脑病的临床症状。

引用本文: 中华预防医学会微生态学分会. 中国微生态调节剂临床应用专家共识(2020版) [J] . 中华临床感染病杂志,2020,13 (04): 241-256. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1674-2397.2020.04.001

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