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苏州大学附属第二医院 靳勇 翻译
《美国肝病学会（AASLD）关于肝癌临床试验设计和终点的专家共识》的内容，对于肿瘤医生设计肝癌临床试验以及读懂肝癌临床试验的结果都起到很大的帮助作用。
本期开始，小编将用9期内容，介绍此项共识内容，此篇为第五部分。
回顾请点击：【9天读综述】AASLD肝细胞癌的临床试验设计和终点专家共识（一）
【9天读综述】AASLD肝细胞癌的临床试验设计和终点专家共识（二）
【9天读综述】AASLD肝细胞癌的临床试验设计和终点专家共识（三）
目前，大约50%的肝癌患者将在其生命周期内接受有效的全身治疗。
一些试验试图证明全身药物对晚期疾病的生存益处（表2、4），这是一个传统的挑战性环境，因为传统全身化疗的疗效有限且毒性高。抗雌激素治疗的随机研究也未能证明任何临床疗效。
2008年，具有里程碑意义的SHARP试验评估了多酪氨酸激酶抑制剂——索拉非尼为第一个显著提高生存率且不良事件可控的药物。之后，五种治疗方法成功，而其他几种药物失败。一线治疗中，阿特利珠单抗（抗PD-L1抑制剂）联合贝伐珠单抗（VEGFA抑制剂）在最近报道的一项随机对照试验中显示优于索拉非尼。
在第一次中期分析时，总生存（OS）期的风险比（HR）为0.58（联合用药组的中位未达到，索拉非尼组为13.2个月），无进展生存（PFS)期的HR为0.59（联合用药组的中位PFS期为6.8个月，索拉非尼组为4.3个月），目前该研究已经停止。
这些结果将使这种联合治疗成为晚期肝癌的一线治疗标准。
第二，在非劣效性反映研究的阳性结果（HR为0.92）后，仑伐替尼 [多激酶抑制剂（VEGFRs、FGFRs、RET、KIT和PDGFRA）已成为等同于索拉非尼的选择；95%可信区间(CI)0.79~1.06]。
由于本试验排除了门静脉主干侵犯、肿瘤累及>50%肝脏和胆管侵犯的患者，因此,仑伐替尼与索拉非尼对这些患者的相对益处仍不确定。
在二线治疗中，与安慰剂相比，瑞戈非尼（VEGFRs、PDGFRs、KIT和Tie2）的Ⅲ期试验在进展期和对索拉非尼耐受的患者中改善了OS期，从7.8个月提高到10.6个月（HR为0.63）。索拉非尼-瑞戈非尼序贯治疗导致中位OS期为26个月，而索拉非尼-安慰剂组为19个月。这些结果需要谨慎对待，因为它们并不适用于所有接受索拉非尼治疗的患者，而只适用于那些能够接受序贯治疗的患者。
CELESTIAL研究显示，卡博坦尼组（VEGFRs、MET和AXL）的中位OS期为10.2个月，安慰剂组为8个月（HR为0.76）；REACH-2研究中，雷莫芦单抗（VEGFR2单克隆抗体）对AFP>400 ng/ml的患者提供的中位OS期为8.5个月，而安慰剂组为7.3个月（HR为0.71）。众所周知，AFP在HCC中具有独立的预后能力。因此，REACH-2是第一个也是唯一一个在生物标记物驱动的HCC患者群体中进行的阳性Ⅲ期试验（图2B）。相反，与索拉非尼相比，单独治疗[SARAH和SIRveNIB]或联合应用Y-90和索拉非尼的3个Ⅲ期试验均未达到改善OS期的主要研究终点（图2A）。因此，EASL指南不鼓励Y-90用于晚期HCC的治疗（图1）。尽管纳武利尤单抗和帕博利珠单抗的ORR分别为15%和18%，但将前者与索拉非尼进行一线比较和将后者与安慰剂进行二线比较的Ⅲ期试验结果均为阴性。特别是，后一项试验显示HR为0.78，上边界95CI低于1，但未达到预先规定的P值（P<0.0178）。
图2. 晚期HCC患者分子靶向治疗、检查点抑制剂和放射性栓塞的Ⅲ期临床试验的OS结果（HR，95%CI）。一线（A）和二线（B）的随机对照试验。绿色，优效试验阳性；橙色，非劣效试验阳性；黑色，试验主要终点为阴性；红色，受试药物明显低于标准治疗。HR处的垂直红线HR=1.08定义了FDA接受的阳性非劣性研究95%可信区间的上限。
OS率仍然是晚期肝癌研究的主要研究终点（表4）。40多年来，它一直推动着肝癌的临床研究，并成为衡量该疾病各个阶段效益的金标准。
尽管如此，在晚期肝癌中出现了几种有效的药物，这就暴露出了对替代终点的需要，这种替代终点可以在治疗的益处被后进展治疗稀释之前获得。无进展生存（PFS）期、进展时间（TTP）和客观缓解率（ORR）现在正逐渐成为一种工具，用于：
a）识别导致监管部门加速批准的早期强烈疗效信号（尤其是ORR和PFS期）
b）试验干预措施的益处可以在接受超过进展期的额外序贯药物之前进行评估，这可能会掩盖试验药物的实际益处。
从这个意义上说，最近的一项研究分析了21项报告的晚期HCC的期研究，提出PFS期（限制性危险比标准≤0.6）作为检测激酶抑制剂或单克隆抗体时生存的替代终点，作为晚期肝癌试验的潜在主要研究终点（表4）。
随后发布的6项Ⅲ期研究，证实了这一假设：两项阳性研究，一项测试阿特利珠单抗加贝伐珠单抗与索拉非尼，第二项索拉非尼加肝动脉输注FolFOX与索拉非尼，均显示PFS期的HR<0.6时显著的生存获益；4项生存试验阴性试验：纳武利尤单抗、索拉非尼加普伐他汀、索拉非尼加阿霉素和帕博利珠单抗，其中所有病例PFS期的HR均>0.6（图3）。考虑到抗PD1抑制剂的两个阴性试验的特殊情况，我们在将此规则作为单一药物或免疫系统的组合进行免疫治疗试验时应谨慎。
图3. 27个晚期肝癌3期临床试验中OS期和PFS期之间的相关性。使用卫生保健质量和效率研究所标准的试验终点之间的相关性。每个点代表对晚期肝癌进行的Ⅲ期临床试验。自的大小与参与试验的患者总数成比例。前21个3期试验确定PFS期与显著OS期相关的临界值为0.6（灰色）。之后，报告了另外6个3期试验：两个存活率阳性的试验显示PFS期 HR<0.6（绿色），四个OS期阴性的试验显示PFS期 HR>0.6（红色）。x轴和y轴分别描述了代理和硬端点的HR值。灰色阴影区域表示回归95%CI的上限和下限。
肝癌的试验设计一直在发展，随着新疗法成为标准治疗，新的挑战不断出现。虽然，肝癌的试验设计可能有不同的方法，但最近在指南和批判性评价中报告的基本原则已经达成共识。
1.第Ⅱ和第Ⅲ期临床试验：
专家小组建议在进入第Ⅲ期试验之前，在第Ⅱ期随机对照研究的背景下评估药物。
尽管如此，对于某些治疗，一个大的单臂Ⅱ期试验具有很强的疗效信号可能足以证明Ⅲ期研究的合理性。定义疗效信号的阈值尚未明确确定，但对于分子靶向治疗，ORR应可能高于20%~30%。
2.目标人群的选择：
临床试验应考虑BCLC分期系统、Child Pugh分级和ECOG性能状态，以选择目标人群。
原则上，对于晚期HCC，几乎所有RCT都包括肝功能保存良好（Child-Pugh A）和PS表现良好（ECOG 0和1）的患者。
3.对照组：
随机Ⅱ期和Ⅲ期研究的对照组应为根据指南制定的标准治疗。
尽管一线治疗的索拉非尼和仑伐替尼以及瑞戈非尼、卡博替尼和雷莫芦单抗（AFP>400 ng/ml的患者）被接受为标准治疗，但当阿特利珠单抗和贝伐珠单抗获得监管机构批准后，这一情况将发生变化。届时，这一组合将成为相对一线的标准治疗，后续治疗线将下移。建议进行双盲试验（与开放标签试验相反），以防止选择和分配偏差。
4.随机化前预后因素分层：
分层在随机化研究中至关重要，以保证组间平衡。
对于晚期HCC，建议如下：部位、大血管侵犯、肝外扩散、AFP>400 ng/ml和ECOG 0 对 1-2。还应考虑病因学，因为索拉非尼、阿特利珠单抗和贝伐珠单抗的研究表明该因素对疾病缓解的影响。
5.研究终点：
OS率——对于全身治疗，主要研究终点应为OS期，PFS期被建议为共同主要研究终点。
迄今为止，所有FDA和EMA对晚期HCC的常规药物批准都是基于OS期的改进。
替代研究终点：OS期作为癌症研究的唯一终点有局限性，即可能需要长期随访才能获得足够的数量，并且可能受到序贯疗法的影响。因此，需要对试验执行更实际的替代终点。
没有最佳的替代研究终点能够重现肝癌中的OS期，因此，临床实践指南不推荐ORR、TTP和PFS期作为Ⅲ期研究的主要终点。在3个Ⅱ期和Ⅲ期试验中，ORR是OS期的独立预测因子，但仍被认为是Ⅲ期研究的次优主要研究终点。
尽管如此，16%~18%的ORR导致FDA加速批准纳武利尤单抗和帕博利珠单抗二线治疗晚期肝癌。由于生存竞争风险的概念（肿瘤进展引起的死亡与肝硬化自然史引起的死亡之间的竞争），PFS期以前被作为Ⅲ期研究的主要研究终点而被放弃。然而，通过普遍选择Child-Pugh A患者进行这些研究，降低了这种竞争性风险缺点，从而将失代偿导致的1年死亡风险降低到<5%。已经提出了接受PFS期作为主要研究终点的严格标准（HR<0.6），并在当前的指南中采用（表1），但这一点仍有争议。关于ORR， RECIST1.1.和mRECIST被建议用于评估系统治疗HCC的疗效，而血清生物标志物水平（即AFP水平）的变化不受支持。
6.获益程度：
在HCC中，对于什么样的绝对生存获益（或根据HR的OS获益程度）是临床相关的尚无共识。报道的HR<0.8的OS期阈值对于在晚期HCC试验中患者的获益是合理的。这一数字需要谨慎对待，因为其他变量可能会影响某一特定药物的总体效益，例如不同国家的生活质量、安全性和替代疗法的可用性。
7.免疫检查点抑制剂和其他免疫疗法具有独特的特点，通常产生更高的ORR和更长的缓解持续时间，如RECIST1.1所测。mRECIST和irRECIST在评估检查点抑制剂介导反应中的价值仍有待研究。
——未完待续——
原则上，对于晚期HCC，几乎所有RCT都包括肝功能保存良好（Child-Pugh A）和PS表现良好（ECOG 0和1）的患者。
当阿特利珠单抗和贝伐珠单抗获得监管机构批准后，这一联合治疗方案将作为临床试验的对照组。
对于全身治疗，主要研究终点应为OS期，PFS期被建议为共同主要研究终点。
迄今为止，所有FDA和EMA对晚期HCC的常规药物批准都是基于OS期的改进。已经提出了接受PFS期作为主要研究终点的严格标准（HR<0.6）。
编译者简介：
靳勇
苏州大学附属第二医院介入科主任、主任医师、医学博士、博士生导师、中国医师协会介入医师分会全国委员、中国抗癌协会肿瘤消融治疗委员会常委、中国抗癌协会肿瘤介入治疗委员会委员、中国抗癌协会肺癌微创综合治疗委员会副主任委员、科技部创新产业联盟肺癌消融委员会候任主任委员
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