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图片来源：Chang, R. Y. K. et al. Advanced Drug Delivery Reviews
用噬菌体治疗急性感染的患者，往往可以取得较好的效果，甚至只需要进行一次噬菌体治疗就能控制感染。
但是，对于慢性感染的患者，噬菌体治疗只能迅速控制感染症状，却很难根治感染。我们发现，慢性感染的患者在噬菌体治疗后，往往会出现新的细菌感染，而且新感染的细菌能完全抵抗上一次使用的噬菌体。
是什么原因导致了新细菌的出现呢？上海噬菌体与耐药研究所的专家经过仔细观察和激烈讨论，认为慢性感染时感染部位细菌的多样性，是导致新细菌被筛选出来的关键原因之一。
慢性感染部位细菌的异质性问题及其对细菌抗生素耐药性、毒力等因素的影响，相关研究较多。2015年《细胞宿主与微生物》（Cell Host and Microbe）杂志上发表了一篇论文，研究者收集了十位接受了肺移植的囊性纤维化患者的肺，然后在不同部位（两肺的上叶、中叶、下叶的不同气道）共分离到1.2万个细菌克隆，其中绝大部分是铜绿假单胞菌。研究者发现，每个患者的肺部至少含有12到40个亚群的细菌。例如，患者1右上叶肺组织内40%的分离株对环丙沙星耐药，而右下叶肺组织的分离株对环丙沙星都敏感。同样，患者1的左下叶肺组织主要携带非运动分离株，而左上叶肺组织中几乎所有细菌都是可以运动的。全基因组测序结果揭示了细菌的多样性，患者2和患者3的肺部分离的96个菌株，分别包含3169和1653个单核苷酸多态性（SNP）。这些数据充分地证实了慢性感染患者肺部内的细菌具有高度的多样性。不同部位的细菌，其耐药性和毒力等表型及细菌的运动能力均有显著差异。
图1：慢性感染的铜绿假单胞菌会在肺部不断进化和变异，最后变成一个具有高度异质性的细菌群体。这种异质性会影响细菌的毒力、耐药性，也可能会导致其对不同噬菌体的敏感性差异。（来源：Regional Isolation Drives Bacterial Diversification within Cystic Fibrosis Lungs）
目前，这类研究相对较少。我们在治疗一位慢性尿路感染的患者时，也遇到了类似的问题。每次从患者尿液分离细菌后，都会选择敏感的噬菌体进行治疗。但是，患者尿液中很快就会出现新的抵抗该噬菌体的细菌，导致患者的尿路感染始终无法根治。经过讨论分析，我们认为患者整个泌尿系统（包括肾脏、膀胱、输尿管）中，具有不同的异质性的肺炎克雷伯菌。于是我们选择了5株能覆盖所有已分离菌株的噬菌体，通过经皮肾造口术（PCN）从上尿路注入噬菌体鸡尾酒制剂，配合抗生素治疗，最后彻底治愈了患者的感染，使得患者的生活质量显著提高，随访4年未复发。
“慢性感染时，细菌会呈现高度的异质性”，这个观点，目前是被广泛证实的。但是，这种异质性是否影响其对噬菌体的敏感性？目前，从少数的临床案例报告结果推测，答案是肯定的。
因此，在治疗慢性感染时，更推荐采用“敏感噬菌体+广谱噬菌体鸡尾酒”的方案进行治疗。由于噬菌体具有极强的宿主特异性，我们从患者的感染样本中，往往只能分离到数量最多的优势细菌，其他非优势的异质性细菌往往会被忽略。因此，广谱鸡尾酒的配合使用，有望杀死没有分离到的异质性细菌，增加治愈的成功率。另一方面，在今后我们用噬菌体治疗慢性感染患者的过程中，还要不断积累临床经验，优化治疗方案，不断提高慢性感染患者的噬菌体治疗成功率。
乐率
陆军军医大学基础医学院微生物学教研室副教授，博士研究生导师。
长期从事噬菌体的基础研究和临床应用研究，担任国家重点研发计划青年科学家项目负责人，中国微生物学会医学微生物与免疫学专委会噬菌体学组委员兼秘书，以通讯作者在Nucleic Acids Research、Emerging Microbes Infection、Journal of Virology 等专业期刊发表SCI论文12篇，主持国家重点研发计划、国家自然科学基金等多项课题。
作者：陆军军医大学基础医学院 乐率
本文经上海噬菌体与耐药研究所授权转发
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